Экспериментальное междисциплинарное исследование патофизиологических и молекулярно-генетических механизмов развития когнитивных и депрессивных расстройств после фокальной ишемии мозга: роль дистантного повреждения гиппокампа

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-64-47013

НазваниеЭкспериментальное междисциплинарное исследование патофизиологических и молекулярно-генетических механизмов развития когнитивных и депрессивных расстройств после фокальной ишемии мозга: роль дистантного повреждения гиппокампа

Руководитель Шишкина Галина Трифоновна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук" , Новосибирская обл

Конкурс №47 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации (междисциплинарные проекты)»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова гиппокамп, фокальное повреждение мозга, инсульт, моделирование, стресс, глюкокортикоиды, нейровоспаление, когнитивные нарушения, депрессивные расстройства, дифференциальная экспрессия генов, РНК-секвенирование

Код ГРНТИ34.15.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Когнитивные нарушения и психиатрические расстройства, сопровождающие ишемические повреждения мозга, представляют значимую медицинскую и социальную проблему. Как минимум половина пациентов, перенесших инсульт, демонстрирует симптомы депрессии. Острые нарушения мозгового кровообращения также могут приводить к ослаблению когнитивных функций и деменции: после болезни Альцгеймера они являются второй по частоте причиной когнитивных расстройств. На основании данных экспериментальных, в том числе и собственных, исследований, а также клинических наблюдений, нами была сформулирована гипотеза, связывающая постинсультные нарушения когнитивной и эмоциональной сферы, часто коморбидные, в первую очередь, с дистантным кортикоид-зависимым повреждением гиппокампа (Gulyaeva, 2018-2019; DOI 10.1007/s11064-018-2662-0, 10.1134/S0006297919110087). Эта гипотеза предполагает, что при инсульте, избыток кортикоидных гормонов, обусловленный активацией гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС), взаимодействует с кортикостероидными рецепторами, плотность которых особенно высока в гиппокампе, вызывая активацию микроглии, развитие нейровоспаления и дегенерацию нейронов этой структуры. Сформулированная нами новая концепция впервые дает методологическую основу, базирующуюся на определении степени активации ГГАС, для разработки способов оценки риска постинсультных нарушений когнитивной и эмоциональной сферы, а также способов предотвращения этих нарушений. В клинике инсульта основные усилия направлены на лечение непосредственного повреждения мозга (в т.ч. ограничение зоны инфаркта) и ограничение/предотвращение развития неврологического дефицита. При этом остаются без внимания вопросы дистантного повреждения гиппокампа, а именно оно может лежать в основе отдаленных нарушений когнитивной и эмоциональной сферы. В данном проекте на моделях инсульта у грызунов предполагается исследовать на молекулярном, клеточном и геномном уровне роль избытка глюкокортикоидов в развитии дистантного повреждения гиппокампа (в первую очередь процессов нейровоспаления) и отсроченных нарушений поведения, включая развитие когнитивных и депрессивноподобных нарушений. В дизайне эксперимента будет использовано три различных экспериментальных варианта проверки концепции. В первом варианте будет проведено сравнение двух моделей фокальной ишемии мозга (окклюзии среднемозговой артерии, MCAO), сходных по развитию неврологического дефицита и первичному повреждению, но различающихся по выраженности сопутствующих гиперкортикостеронемии, повышению связывания кортикостерона и активации нейровоспаления в гиппокампе. Во втором варианте будет проведено исследование развития повреждения гиппокампа при реализации модели фокальной ишемии с меньшей выраженностью описанных выше ответов на фоне применения хронической гиперкортикостеронемии, а в третьем варианте – на модели с более выраженной активацией глюкокортикоидной сигнализации на фоне хронического снижения активности кортикостерона антагонистами его рецепторов. Полногеномный анализ экспрессии и идентификация дифференциально экспрессирующихся и альтернативно сплайсирующихся генов будет проводиться в гиппокампе животных в ранние и отдаленные сроки после обоих моделирующих фокальное ишемическое повреждение мозга воздействий в условиях всех трех экспериментальных ситуаций. Такое исследование будет также проведено в гиппокампе нормальных животных после экспериментальной активации нейровоспаления разной выраженности, как отдельно, так и совместно с изменением (повышением или снижением) глюкокортикоидной активности. Эти исследования позволят установить роль ассоциированных с ишемическими повреждениями повышенных уровней глюкокортикоидов и маркеров нейровоспаления в изменении экспрессии генов, а также острых клеточных и отсроченных поведенческих и нейроэндокринных эффектах, включающих и индивидуальные различия по стресс-реактивности. Использование баз данных генной онтологии при анализе этих результатов позволит оценить связь изменений экспрессии анализируемых генов с определенными типами клеток и клеточными компонентами, а также осуществляемыми молекулярными функциями и биологическими процессами. Такая подробная экспериментальная проработка важна из-за высокой трансляционной значимости основной идеи, обусловливающей необходимость тщательного междисциплинарного доклинического доказательного исследования. Трансляционное значение концепции состоит в том, что она дает основу для оценки риска развития когнитивных нарушений и депрессивной симптоматики у больного индивидуально на основании информации о функционировании его ГГАС. С учетом того, что препараты, влияющие на уровень кортизола (основной глюкокортикоид у человека), а также на соответствующие рецепторы, широко используются в клинической практике, на следующем этапе возможна разработка подходов к предупреждению развития когнитивных и депрессивных расстройств у пациентов с инсультом, находящихся в зоне риска. Таким образом, планируемое использование для решения задач проекта классических клеточных, нейроэндокринных, фармакологических и поведенческих методов (нейробиологическая/фундаментально-медицинская часть проекта, коллектив из ИВНД и НФ РАН) в сочетании с современными молекулярно-генетическими подходами (молекулярно-биологическая часть проекта, коллектив из ИЦиГ СО РАН) способно дать новые сведения, значительно расширяющие имеющееся знание о патофизиологических и молекулярно-генетических механизмах развития когнитивных и депрессивных расстройств после фокальной ишемии мозга, а также проясняющие механизмы и роль дистантного повреждения гиппокампа в отсроченных когнитивных и психоэмоциональных эффектах. В целом результаты междисциплинарного исследования позволят определить перспективные новые молекулярные мишени купирования постинсультных психоповеденческих нарушений и станут основой для разработки новых терапевтических стратегий. Научные группы имеют опыт эффективного научного сотрудничества и общие публикации в международных и отечественных журналах. Ими был успешно выполнен совместный междисциплинарный трансляционный проект РФФИ КОМФИ 13-04-40013-К (Молекулярно-клеточные механизмы депрессивных расстройств, индуцированных ранним стрессом, и новые молекулярные мишени для их коррекции (трансляционное исследование), 2013-2016).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Гуляева Н.В., Ланшаков Д.А., Дыгало Н.Н. Изменение экспрессии генов и нейровоспаление в гиппокампе после фокальной ишемии мозга: участие в индукции длительных когнитивных и психоэмоциональных нарушений БИОХИМИЯ/Biochemistry (год публикации - 2021)

Публикации

1. Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Гуляева Н.В., Ланшаков Д.А., Дыгало Н.Н. Changes in gene expression and neuroinflammation in the hippocampus after focal brain ischemia: involvement in the longterm cognitive and mental disorders Biochemistry (Moscow), Vol. 86, No. 6, pp. 657-666. (год публикации - 2021)
10.1134/S0006297921060043

2. Шишкина Г.Т., Гуляева Н.В., Ланшаков Д.А., Калинина Т.С., Онуфриев М.В., Моисеева Ю.М., Сухарева Е.В., Бабенко В.Н., Дыгало Н.Н. Identifying the involvement of pro-inflammatory signal in hippocampal gene expression changes after experimental ischemia: transcriptome-wide analysis Biomedicines, 9(12), 1840 (год публикации - 2021)
10.3390/biomedicines9121840

3. Бабенко В., Шишкина Г., Ланшаков Д., Калина Т., Дыгало Н. Altered splicing profile of Ptbp1 drives global splicing tune-up upon neuroinflammation response in rat model Biologia Serbica, 43 (1), Special Edition, p. 88 (год публикации - 2021)

Публикации

1. Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Ланшаков Д.А., Комышева Н.П., Сухарева Е.В., Дыгало Н.Н. Acute and delayed behavioral effects of lipopolysaccharide with a focus on hippocampal interleukin-1β European Neuropsychopharmacology, Volume 53, Supplement 1, Page 593 (год публикации - 2021)
10.1016/j.euroneuro.2021.10.127

2. Бабенко В.Н., Шишкина Г.Т., Ланшаков Д.А., Сухарева Е.В., Дыгало Н.Н. LPS Administration Impacts Glial Immune Programs by Alternative Splicing Biomolecules, 12(2):277. (год публикации - 2022)
10.3390/biom12020277

3. Жильникова М.В. Анализ влияния бактериального эндотоксина на экспрессию белков-маркеров нейровоспаления и апоптоза в префронтальной коре в зависимости от дозы и продолжительности введения Материалы 60-й Международной научной студенческой конференции (секции Биология, Медицина, Психология), 10-20 апреля 2022, Новосибирск, НГУ, стр. 130. (год публикации - 2022)

4. Шишкина Г.Т., Ланшаков Д.А., Калинина Т.С., Баннова А.В., Сухарева Е.В., Бабенко В.Н., Дыгало Н.Н. Acute and long-term changes in gene expression in the rat hippocampus in response to central lipopolysaccharide (LPS) exposure Тезисы докладов Всероссийской с международным участием конференции RUSNEUROCHEM Российского нейрохимического общества, 22-24 мая 2022 года, Санкт-Петербург, Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, 2022, стр. 38 (год публикации - 2022)

5. Баннова А.В., Шишкина Г.Т., Комышева Н.П., Дыгало Н.Н. Changes in the midbrain neurobiological responses to lithium chloride under inflammatory conditions Neurochemical Journal, 17(1): 101–110 (год публикации - 2023)
10.1134/S1819712423010026

Публикации

1. Булыгина В.В., Шишкина Г.Т., Ланшаков Д.А., Калинина Т.С., Комышева Н.П., Дрозд У.С., Сухарева Е.В., Дыгало Н.Н. Rapid alterations of the expression of active caspase-3 and glucocorticoid receptors in the cells of the striatum during neuroinflammation Neurochemical Journal, 17(3): 387–393 (год публикации - 2023)
10.1134/S1819712423030078

2. Калинина Т.С., Шишкина Г.Т., Ланшаков Д.А., Сухарева Е.В., Онуфриев М.В., Моисеева Ю.В., Гуляева Н.В., Дыгало Н.Н. Comparative Investigation of Expression of Glutamatergic and GABAergic Genes in the Rat Hippocampus after Focal Brain Ischemia and Central LPS Administration Biochemistry (Mosc), 88(4):539-550 (год публикации - 2023)
10.1134/S0006297923040090

3. Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Ланшаков Д.А., Булыгина В.В., Комышева Н.П., Баннова А.В., Дрозд У.С., Дыгало Н.Н. Genes Involved by Dexamethasone in Prevention of Long-Term Memory Impairment Caused by Lipopolysaccharide-Induced Neuroinflammation Biomedicines, 11(10): 2595 (год публикации - 2023)
10.3390/biomedicines11102595

4. Баннова А.В., Шишкина Г.Т., Ланшаков Д.А., Сухарева Е.В., Дыгало Н.Н. Экспрессия белков микроглии IBA-1 и протеазы апоптоза Каспазы-3 в мозге крыс при индукции нейровоспаления Сборник тезисов XXIV съезда физиологического общества им. И. П. Павлова. Санкт-Петербург, С. 26. (год публикации - 2023)

5. Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Ланшаков Д.А., Булыгина В.В., Комышева Н.П., Баннова А.В., Дрозд У.С., Сухарева Е.В., Дыгало Н.Н. Гены, вовлекаемые дексаметазоном в купирование длительного ослабления памяти, вызванного воспалением Сборник тезисов XXIV съезда физиологического общества им. И. П. Павлова. Санкт-Петербург, С. 192 (год публикации - 2023)

6. Комышева Н.П., Шишкина Г.Т., Баннова А.В., Дыгало Н.Н. Тревожное и депрессивно-подобное поведение в условиях воспаления и его фармакологической коррекции Сборник тезисов XXIV съезда физиологического общества им. И. П. Павлова. Санкт-Петербург, С. 327-328. (год публикации - 2023)