КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 20-74-10075
НазваниеАллель-специфичная доступность хроматина и генетические детерминанты патологий
Руководитель Кулаковский Иван Владимирович, Доктор биологических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт белка Российской академии наук , Московская обл
Конкурс №50 - Конкурс 2020 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-207 - Системная биология; биоинформатика
Ключевые слова аллель-специфичность, однонуклеотидные варианты, однонуклеотидные полиморфизмы, доступность хроматина, регуляция экспрессии гена, генетические детерминанты, DNase-Seq, ChIP-Seq
Код ГРНТИ34.03.23
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Ткань- и время-специфичная экспрессия генов на уровне транскрипции у высших эукариот обеспечивается регуляторными белками - факторами транскрипции (транскрипционными факторами, ТФ), специфически связывающими характерные участки ДНК - сайты связывания ТФ - в регуляторных районах генов (промоторах и энхансерах). Знание точного положения регуляторных областей и их структуры с точки зрения положения сайтов связывания ТФ позволяет решать множество задач, в частности, проводить функциональную аннотацию индивидуальных вариантов генома и последующую оценку риска патологий для носителей таких вариантов.
Одним из характерных свойств активных регуляторных районов является доступность хроматина для фрагментации с помощью эндонуклеаз либо для транспозиций. Это свойство используют такие методы, как DNase-Seq и ATAC-Seq, позволяющие оценить активность регуляторных областей с точки зрения доступности хроматина. Однако, этими методами можно получить лишь примерную карту регуляторных областей и участков связывания белков-регуляторов. Для определения точного положения сайтов и конкретных белков-регуляторов привлекают косвенные методы анализа in silico либо другие экспериментальные методы, в частности, на основе иммунопреципитации хроматина с последующим секвенированием (ChIP-Seq). В партнерской базе данных GTRD (http://gtrd.biouml.org) из публичных источников систематически собраны результаты нескольких тысяч экспериментов ChIP-Seq и DNase-Seq для различных типов клеток человека, как иммортализованных клеточных линий, так и образцов тканей.
В ходе предыдущего проекта, поддержанного грантом РФФИ 18-34-20024, мы успешно провели систематическую идентификацию участков зависимого от аллельного варианта (т.е. аллель-специфичного) связывания различных факторов транскрипции человека in vivo на основе результатов нескольких тысяч экспериментов, проанализированных в рамках единого биоинформатического подхода. Мы обнаружили множество случаев координированного аллель-специфичного связывания факторов транскрипции, что предположительно объясняется аллель-специфичной доступностью хроматина. Однако, существующие базы данных по аллель-специфичной доступности хроматина покрывают не более 5-10% из более чем 100 тысяч позиций генома, в которых мы достоверно выявили аллель-специфичное связывание ТФ. Отсутствие прямых данных о доступности хроматина в общем осложняет интерпретацию наблюдаемых эффектов и, в частности, ограничивает применение методов машинного обучения для предсказания аллель-специфичности связывания ТФ по доступности хроматина и обратно.
В ходе предлагаемого проекта на основе данных БД GTRD будет построена наиболее полная база данных по аллель-специфичной доступности хроматина. Для различных клеточных типов и ТФ будет оценена согласованность между аллель-специфичным связыванием и аллель-специфичной доступностью. Будут выявлены каузальные варианты – потенциальные драйверы изменений доступности хроматина, действующие через связывание ТФ-"пионеров" (способных связывать закрытый хроматин и привлекать комплексы ремоделирования). Наиболее значимые регуляторные варианты, существенно ассоциированные со сложными патологиями и потенциально оказывающие аллель-специфичный эффект на экспрессию гена, будут верифицированы экспериментально. Наконец, на основе машинного обучения будет предложен метод предсказания аллель-специфичного связывания ТФ по аллель-специфичной доступности хроматина, что позволит в ряде случаев предсказывать ключевые варианты при отсутствии прямых экспериментальных данных для изучаемого клеточного типа или ТФ.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ