КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 21-13-00078
НазваниеГидрированные порфирины как терапевтическая платформа для создания мультифункциональных фотосенсибилизаторов в терапии рака
Руководитель Грин Михаил Александрович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет" , г Москва
Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые слова Мультифункциональные фотосенсибилизаторы, ди- и тетрагидропорфирины, производные пиридина, металлокомплексы, флуоресцентные красители, цисплатин, фотодинамическая терапия, химиотерапия, вектор к аденоме простаты
Код ГРНТИ31.23.41
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Целью настоящего проекта является разработка высокоэффективных фотосенсибилизаторов (ФС) для надежной диагностики и комплексной терапии злокачественных новообразований, в первую очередь рака простаты, за счет сочетания принципов фотодинамической терапии (ФДТ) и химиотерапии с использованием в качестве базовой платформы гидрированных порфиринов. Будут использованы синтетические тетраарилзамещенные хлорины с жирноалифатичсекими заместителями и природные хлорины и бактериохлрины с N-гидрокси- и N-циклоимидным кольцом. На их основе будут получены пиридинсодержащие хелаторы (производные никотиновой и изоникотиновой кислот, терпиридины) для присоединения Цисплатина и других Pt-содержащих химиопрепаратов и создания мультифункциональных фотосенсибилизаторов, открывающих путь для проведения комплексной терапии рака простаты с помощью ФДТ и химиотерапии. Порфирин-терпиридиновые конъюгаты будут использованы в качестве базовой платформы для влючения широкого круга металлов и создания новых высокоэффективных ФС для обнаружения и визуализации опухолей с помощью МРТ, ПЭТ и других современных диагностических методов.
Получение коъюгатов тетраарилхлоринов с производными терпиридина планируется осуществлять за счет взаимодействия этинилзамещенных хлоринов с азидометилтерпиридином («клик-реакции») либо образование амидной связи при конденсации аминоалкилтетраарилхлоринов с 4-карбокситерпиридином. Оценка 2-х вариантов позволит выбрать оптимальную схему для наработки конъюгата и изучения его комплексообразовния. Синтез пиридинсодержащих конъюгатов природных хлоринов и бактериохлоринов будет осуществлен конденсацией бромметил- или карбоксипроизводного терпиридина с N-гидрокси- и N-аминопурпуринимидами,соответственно. Далее будут изучены условия присоединения Цисплатина к полученным пиридилсодержащим конъюгатам, их стабильность и другие физико-химические характеристики, на основе чего будут отобраны наиболее перспективные соединения для последующего синтеза.
Терпиридиновые комплексы будут также исследованы в реакциях комплексообразования с ионами металлов среднего и большого ионного радиуса. Полученные данные позволят осуществлять направленный синтез моно-, дигомо- и дигетерметаллокомплексов. Будут изучены характеристики полученных металлокомплексов для оценки их возможности использования в диагностике и терапии опухолей методами МРТ (Gd3+, Mn2+), ПЭТ (64Cu2+, 68Ga3+), оптической визуализации (лантаноиды). Будут рассмотрены возможности использования разработанных методов для создания радиофармпрепаратов с наиболее широко применяемыми в настоящее время изотопами галлия (68Ga и 67Ga), технеция (99mTc) и меди (64Cu).
На заключительном этапе выполнения проекта будет осуществлена конденсация полученных выше конъюгатов с ПСМА-вектором. В случае синтетических хлоринов будет использована «клик-реакция» азид-алкинового присоединения алкилзамещенного тетра-арилхлоринов с приготовленным производным ПСМА-вектора с азидной группой на линкере. В качестве альтернативного варианта рассматривается конденсация с использованием аминогруппы аминофенилзамещенного конъюгата хлорина (промежуточная реакция с янтарным ангидридом) и ɛ-аминогруппы линкера ПСМА-вектора. Присоединение ПСМА-вектора к конъюгатам природных хлоринов с цисплатином будет проведено по карбоксильной группе остатка пропионовой кислоты в 17-положении макроцикла за счет конденсации с аминоалкильной группой линкера ПСМА-вектора. В случае производных хлорофилла А будет также использована «клик-реакция» тетразин –алкеновго присоединения по винильной группе пиррола А. Данная реакция протекает в мягких условиях и позволяет получать целевые продукты с хорошим выходом. В отличие от широко используемой «клик-реакции» Cu-катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения, она не требует катализатора и позволяет в случае порфиринов и хлоринов отказаться от защиты макроцикла за счет временного введения иона цинка.
Для вектор-ориентированных цисплатин-хлориновых конъюгатов будут выполнены биологические испытания in vitro на клеточных линиях рака простаты предстательной железы человека 22Rv1, экспрессирующие ПСМА и для сравнения на клетках PC-3 не экспрессирущие ПСМА, а также in vivo на моделях рака простаты человека у иммунодефицитных мышей-опухоленосителей.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Морозова Н.Б., Павлова М.А.,Плютинская А.Д., Панкратов А.А., Ефендьев К.Т., Семкина А.С., Притьмов Д.А., Миронов А.Ф., Панченко П.А., Федорова О.А.
Photodiagnosis and photodynamic effects of bacteriochlorin-naphthalimide conjugates on tumor cells and mouse model
Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 223,112294 (год публикации - 2021)
10.1016/j.jphotobiol.2021.112294
2.
Погорилый В., Плютинская А., Суворов Н., Дьячкова Е., Васильев И., Панкратов А., Миронов А., Грин М.
The First Selenoanhydride in the Series of Chlorophyll a Derivatives, Its Stability and Photoinduced Cytotoxicity
Molecules, 26(23), 7298 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26237298
3. Тихонов С.И., Островерхов П.В., Суворов Н.В., Миронов А.Ф., Ефимова Ю.А., Плютинская А.А., Панкратов А.А., Игнатова А.А., Феофанов А.В., Дьячкова Е., Васильев Ю.Л., Грин М.А. Tin carboxylate complexes of natural bacteriochlorin for combined photodynamic and chemotherapy of cancer International Journal of Molecular Sciences (год публикации - 2021)
4.
Вяльба Ф.Ю., Иванцова А. В., Жданова К.А. Усачев М.Н., Градова М.А., Брагина Н.А.
Synthesis of conjugates of 5,15-disubstituted aminoporphyrins and terpyridine derivatives with potential chelating properties
Mendeleev Communications, V. 22, P. 675-677 (год публикации - 2022)
10.1016/j.mencom.2022.09.036
5.
Островерхов П.В., Кирин Н.С., Тихонов С.И., Усачев М.Н., Абрамова О.Б., Каплан М.А., Миронов А.Ф., Грин М.А.
Guanidine and Biguanidine Derivatives of Natural Chlorins: Synthesis and Biological Assessment
Macroheterocycles, N.4, V. 14, P. 270-279 (год публикации - 2021)
10.6060/mhc224071o
6.
Ноев А., Кузнецов Н., Коренев Г., Морозова Н., Васильев Ю., Суворов Н., Дьячкова Е., Усачев М., Панкратов А., Грин М.
A Novel Photoswitchable Azobenzene-Containing Local Anesthetic Ethercaine with Light-Controlled Biological Activity In Vivo
International Journal of Molecular Sciences, N. 10, V. 23, Article #5352 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23105352
7.
Грин М.А., Суворов Н.В., Островерхов П.В., Погорилый В.А., Кирин Н.С., Попов А.А., Сазонова А.И., Филоненко Е.В.
Advantages of combined photodynamic therapy in the treatment of oncological diseases
Biophysical Reviews, V. 14, P. 941-963 (год публикации - 2022)
10.1007/s12551-022-00962-6
8.
Грин М.А., Островерхов П.В., Суворов Н.В., Тихонов С.И., Попов А.А., Шелягина А.П., Кирин Н.С., Ничуговский А.И., Усачёв М.Н., Брагина Н.А., Плотникова Е.А., Панкратов А.А.
Potential agents for combined photodynamic and chemotherapy in oncology based on Pt(II) complexes and pyridine-containing natural chlorins
Journal of Porphyrins and Phthalocyanines, Grin M. et al. Potential agents for combined photodynamic and chemotherapy in oncology based on Pt (II) complexes and pyridine-containing natural chlorins //Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. – 2023. – V. 27. – №. 01n04. – P. 728-740. (год публикации - 2023)
10.1142/S1088424623500761
9.
Ноев А.Н., Морозова Н.Б., Суворов Н.В., Васильев Ю.Л., Панкратов А.А., Грин М.А.
Development of a Dosage form for a Photoswitchable Local Anesthetic Ethercaine
Pharmaceuticals, Noev A. et al. Development of a Dosage form for a Photoswitchable Local Anesthetic Ethercaine //Pharmaceuticals. – 2023. – V. 16. – №. 10. – P. 1398. (год публикации - 2023)
10.3390/ph16101398
10.
Жданова К.А., Иванцова А.В., Вяльба Ф.Ю., Усачёв М.Н., Градова М.А., Градов О.В., Карпеченко Н.Ю., Брагина Н.А.
Design of A3B-Porphyrin Conjugates with Terpyridine as Potential Theranostic Agents: Synthesis, Complexation with Fe(III), Gd(III), and Photodynamic Activity
Pharmaceutics, Zhdanova K. A. et al. Design of A3B-Porphyrin Conjugates with Terpyridine as Potential Theranostic Agents: Synthesis, Complexation with Fe (III), Gd (III), and Photodynamic Activity //Pharmaceutics. – 2023. – V. 15. – №. 1. – P. 269. (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15010269
Публикации
1.
Морозова Н.Б., Павлова М.А.,Плютинская А.Д., Панкратов А.А., Ефендьев К.Т., Семкина А.С., Притьмов Д.А., Миронов А.Ф., Панченко П.А., Федорова О.А.
Photodiagnosis and photodynamic effects of bacteriochlorin-naphthalimide conjugates on tumor cells and mouse model
Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 223,112294 (год публикации - 2021)
10.1016/j.jphotobiol.2021.112294
2.
Погорилый В., Плютинская А., Суворов Н., Дьячкова Е., Васильев И., Панкратов А., Миронов А., Грин М.
The First Selenoanhydride in the Series of Chlorophyll a Derivatives, Its Stability and Photoinduced Cytotoxicity
Molecules, 26(23), 7298 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26237298
3. Тихонов С.И., Островерхов П.В., Суворов Н.В., Миронов А.Ф., Ефимова Ю.А., Плютинская А.А., Панкратов А.А., Игнатова А.А., Феофанов А.В., Дьячкова Е., Васильев Ю.Л., Грин М.А. Tin carboxylate complexes of natural bacteriochlorin for combined photodynamic and chemotherapy of cancer International Journal of Molecular Sciences (год публикации - 2021)
4.
Вяльба Ф.Ю., Иванцова А. В., Жданова К.А. Усачев М.Н., Градова М.А., Брагина Н.А.
Synthesis of conjugates of 5,15-disubstituted aminoporphyrins and terpyridine derivatives with potential chelating properties
Mendeleev Communications, V. 22, P. 675-677 (год публикации - 2022)
10.1016/j.mencom.2022.09.036
5.
Островерхов П.В., Кирин Н.С., Тихонов С.И., Усачев М.Н., Абрамова О.Б., Каплан М.А., Миронов А.Ф., Грин М.А.
Guanidine and Biguanidine Derivatives of Natural Chlorins: Synthesis and Biological Assessment
Macroheterocycles, N.4, V. 14, P. 270-279 (год публикации - 2021)
10.6060/mhc224071o
6.
Ноев А., Кузнецов Н., Коренев Г., Морозова Н., Васильев Ю., Суворов Н., Дьячкова Е., Усачев М., Панкратов А., Грин М.
A Novel Photoswitchable Azobenzene-Containing Local Anesthetic Ethercaine with Light-Controlled Biological Activity In Vivo
International Journal of Molecular Sciences, N. 10, V. 23, Article #5352 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23105352
7.
Грин М.А., Суворов Н.В., Островерхов П.В., Погорилый В.А., Кирин Н.С., Попов А.А., Сазонова А.И., Филоненко Е.В.
Advantages of combined photodynamic therapy in the treatment of oncological diseases
Biophysical Reviews, V. 14, P. 941-963 (год публикации - 2022)
10.1007/s12551-022-00962-6
8.
Грин М.А., Островерхов П.В., Суворов Н.В., Тихонов С.И., Попов А.А., Шелягина А.П., Кирин Н.С., Ничуговский А.И., Усачёв М.Н., Брагина Н.А., Плотникова Е.А., Панкратов А.А.
Potential agents for combined photodynamic and chemotherapy in oncology based on Pt(II) complexes and pyridine-containing natural chlorins
Journal of Porphyrins and Phthalocyanines, Grin M. et al. Potential agents for combined photodynamic and chemotherapy in oncology based on Pt (II) complexes and pyridine-containing natural chlorins //Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. – 2023. – V. 27. – №. 01n04. – P. 728-740. (год публикации - 2023)
10.1142/S1088424623500761
9.
Ноев А.Н., Морозова Н.Б., Суворов Н.В., Васильев Ю.Л., Панкратов А.А., Грин М.А.
Development of a Dosage form for a Photoswitchable Local Anesthetic Ethercaine
Pharmaceuticals, Noev A. et al. Development of a Dosage form for a Photoswitchable Local Anesthetic Ethercaine //Pharmaceuticals. – 2023. – V. 16. – №. 10. – P. 1398. (год публикации - 2023)
10.3390/ph16101398
10.
Жданова К.А., Иванцова А.В., Вяльба Ф.Ю., Усачёв М.Н., Градова М.А., Градов О.В., Карпеченко Н.Ю., Брагина Н.А.
Design of A3B-Porphyrin Conjugates with Terpyridine as Potential Theranostic Agents: Synthesis, Complexation with Fe(III), Gd(III), and Photodynamic Activity
Pharmaceutics, Zhdanova K. A. et al. Design of A3B-Porphyrin Conjugates with Terpyridine as Potential Theranostic Agents: Synthesis, Complexation with Fe (III), Gd (III), and Photodynamic Activity //Pharmaceutics. – 2023. – V. 15. – №. 1. – P. 269. (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15010269
Публикации
1.
Морозова Н.Б., Павлова М.А.,Плютинская А.Д., Панкратов А.А., Ефендьев К.Т., Семкина А.С., Притьмов Д.А., Миронов А.Ф., Панченко П.А., Федорова О.А.
Photodiagnosis and photodynamic effects of bacteriochlorin-naphthalimide conjugates on tumor cells and mouse model
Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 223,112294 (год публикации - 2021)
10.1016/j.jphotobiol.2021.112294
2.
Погорилый В., Плютинская А., Суворов Н., Дьячкова Е., Васильев И., Панкратов А., Миронов А., Грин М.
The First Selenoanhydride in the Series of Chlorophyll a Derivatives, Its Stability and Photoinduced Cytotoxicity
Molecules, 26(23), 7298 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26237298
3. Тихонов С.И., Островерхов П.В., Суворов Н.В., Миронов А.Ф., Ефимова Ю.А., Плютинская А.А., Панкратов А.А., Игнатова А.А., Феофанов А.В., Дьячкова Е., Васильев Ю.Л., Грин М.А. Tin carboxylate complexes of natural bacteriochlorin for combined photodynamic and chemotherapy of cancer International Journal of Molecular Sciences (год публикации - 2021)
4.
Вяльба Ф.Ю., Иванцова А. В., Жданова К.А. Усачев М.Н., Градова М.А., Брагина Н.А.
Synthesis of conjugates of 5,15-disubstituted aminoporphyrins and terpyridine derivatives with potential chelating properties
Mendeleev Communications, V. 22, P. 675-677 (год публикации - 2022)
10.1016/j.mencom.2022.09.036
5.
Островерхов П.В., Кирин Н.С., Тихонов С.И., Усачев М.Н., Абрамова О.Б., Каплан М.А., Миронов А.Ф., Грин М.А.
Guanidine and Biguanidine Derivatives of Natural Chlorins: Synthesis and Biological Assessment
Macroheterocycles, N.4, V. 14, P. 270-279 (год публикации - 2021)
10.6060/mhc224071o
6.
Ноев А., Кузнецов Н., Коренев Г., Морозова Н., Васильев Ю., Суворов Н., Дьячкова Е., Усачев М., Панкратов А., Грин М.
A Novel Photoswitchable Azobenzene-Containing Local Anesthetic Ethercaine with Light-Controlled Biological Activity In Vivo
International Journal of Molecular Sciences, N. 10, V. 23, Article #5352 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23105352
7.
Грин М.А., Суворов Н.В., Островерхов П.В., Погорилый В.А., Кирин Н.С., Попов А.А., Сазонова А.И., Филоненко Е.В.
Advantages of combined photodynamic therapy in the treatment of oncological diseases
Biophysical Reviews, V. 14, P. 941-963 (год публикации - 2022)
10.1007/s12551-022-00962-6
8.
Грин М.А., Островерхов П.В., Суворов Н.В., Тихонов С.И., Попов А.А., Шелягина А.П., Кирин Н.С., Ничуговский А.И., Усачёв М.Н., Брагина Н.А., Плотникова Е.А., Панкратов А.А.
Potential agents for combined photodynamic and chemotherapy in oncology based on Pt(II) complexes and pyridine-containing natural chlorins
Journal of Porphyrins and Phthalocyanines, Grin M. et al. Potential agents for combined photodynamic and chemotherapy in oncology based on Pt (II) complexes and pyridine-containing natural chlorins //Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. – 2023. – V. 27. – №. 01n04. – P. 728-740. (год публикации - 2023)
10.1142/S1088424623500761
9.
Ноев А.Н., Морозова Н.Б., Суворов Н.В., Васильев Ю.Л., Панкратов А.А., Грин М.А.
Development of a Dosage form for a Photoswitchable Local Anesthetic Ethercaine
Pharmaceuticals, Noev A. et al. Development of a Dosage form for a Photoswitchable Local Anesthetic Ethercaine //Pharmaceuticals. – 2023. – V. 16. – №. 10. – P. 1398. (год публикации - 2023)
10.3390/ph16101398
10.
Жданова К.А., Иванцова А.В., Вяльба Ф.Ю., Усачёв М.Н., Градова М.А., Градов О.В., Карпеченко Н.Ю., Брагина Н.А.
Design of A3B-Porphyrin Conjugates with Terpyridine as Potential Theranostic Agents: Synthesis, Complexation with Fe(III), Gd(III), and Photodynamic Activity
Pharmaceutics, Zhdanova K. A. et al. Design of A3B-Porphyrin Conjugates with Terpyridine as Potential Theranostic Agents: Synthesis, Complexation with Fe (III), Gd (III), and Photodynamic Activity //Pharmaceutics. – 2023. – V. 15. – №. 1. – P. 269. (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15010269