КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 21-13-00218

НазваниеГетероциклические моно- и диацетилены для получения новых веществ с противоопухолевой активностью и соединений для оптического биоимиджинга

Руководитель Балова Ирина Анатольевна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" , г Санкт-Петербург

Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова Алкины, диацетилены, гетероциклы, циклизации, ендииновые антибиотики, макроциклизации, реакция Соногаширы, реакция Николаса, клик-реакции, квантово-химические расчеты, антипролиферативная активность, флюоресцентные красители, оптический биоимиджинг

Код ГРНТИ31.21.27

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Наращивание арсенала новых структур, которые могли бы стать основой для поиска новых противоопухолевых препаратов, является важной и актуальной проблемой, с учетом возможности получения на их основе принципиально новых отечественных лекарственных субстанций (не дженериков), а также сохранения резерва для создания новых лекарственных средств для будущих поколений. Природные соединения являются уникальным источником таких молекул. Одним из ярчайших примеров природных соединений с сильным ДНК-повреждающим действием являются ендииновые антибиотики. Структурная уникальность этих соединений заключается в наличии (Z)-3-ен-1,5-дииновой системы, включенной в напряжённый 9- или 10-членный цикл, что обеспечивает способность при температуре человеческого тела претерпевать циклизацию Бергмана, а образующиеся 1,4-фенилдирадикалы обеспечивают 1- и/или 2-нитевым разрывы ДНК, что и приводит к гибели клетки. Несмотря на большое число известных 10-членных природных ендииновых систем и их аналогов, участвовавших в клинических испытаниях, только два препарата были одобрены для фармацевтического рынка: Gemtuzumab ozogamicin («Милотарг»), разрешенный к применению в Европе и США для лечения CD33 (+) острой миелоидной лейкемии и Zinostatin stimalamer (SMANCS), применяющийся в Японии для лечения карциномы печени. Наряду с высокой цитотоксичностью, природные ендииновые антибиотики имеют очень низкую стабильность после выделения, а также низкую избирательность действия в отношении опухолевых и здоровых клеток, что ограничивает их применение. С момента открытия этих уникальных соединений во многих ведущих научных лабораториях продолжается поиск менее токсичных, но эффективных и более селективных противоопухолевых агентов, включающих ендииновый фрагмент. Таким образом, задача по поиску эффективных противоопухолевых средств именно среди аналогов ендииновых антибиотиков остается открытой и актуальной. Ендииновые системы, конденсированные с гетероциклами, а также содержащие 10-членный гетероендииновый фрагмент, являются практически неисследованной группой синтетических аналогов природных ендииновых антибиотиков. В то же время, включение различных гетероциклов в состав молекулы ендиина должно позволить не только влиять на скорость циклоароматизации с образованием ключевого дирадикального интермедиата, но также использовать гетероцикл как сайт для модификации ендииновой молекулы и увеличения ее аффинности к ДНК. В рамках данного проекта запланировано комплексное исследование, нацеленное на создание эффективных противоопухолевых соединений на базе новой группы циклических ендииновых систем, содержащих гетероциклические фрагменты, включая: квантово-химические расчеты для предсказания реакционной способности ендиинов и выбора целевых структур; синтез целевых молекул ендиинов и их коньюгатов с повышенной биодоступностью и коньюгатов, содержащих флуоресцентные метки. Будет также проведено изучение связывания полученных циклических ендииновых систем с ДНК с помощью расчетных и экспериментальных методов, а также их ДНК-повреждающей активности на модельных плазмидах, цитотоксичности и антипролиферативной активности на различных линиях опухолевых клеток (аденокарцинома поджелудочной железы PANC-1, глиобластома T98G, злокачественная меланома кожи SK-MEL-2, карцинома лёгкого А549, аденокарцинома печени SK-Hep-1). Библиотека более простых ациклических ендиинов, конденсированных с разнообразными серу- азот- и кислородсодержащими гетероциклами будет получена, и также проведено их биологическое тестирование с целью поиска новых противоопухолевых средств с отличными от ендииновых антибиотиков механизмами действия: например, обладающих способностью связываться с такой мишенью для противовпухолевых препаратов как тубулин. Расширение спектра молекул, которые могут быть использованы для дизайна флуоресцентрных меток под определенную задачу (с учетом конкретных физиологических параметров и использования конкретного диагностического оборудования), является актуальной задачей для развития методов оптического биоимиджинга. В настоящем проекте запланирован поиск новых флуорофоров среди синтезированных ацетиленов и диацетиленов, конденсированных с различными гетероциклами с небольшим молекулярным весом, что позволит дополнительно модифицировать их с целью смещения максимума флуоресценции в длинноволновую область (>500 нм). В качестве одного из способов модификации будет использована трансформация тройных связей в триазольные фрагменты с использованием медь-катализируемой клик-реакции. Флуоресцентные свойства полученных соединений будут исследованы для выбора наиболее перспективных соединений (высокий квантовый выход, оптимальный диапазон возбуждения и испускания, величины Стоксова сдвига) и выявления структурных особенностей, влияющих на оптические свойства. Далее для этих соединений будут проведено изучение цитотоксичности для возможности использования синтезированных флуоресцентных меток in vivo. Последующая модификация ключевых флуорофоров функциональными группами (амино-реактивными, азидными и этинильными функциями) также будет проводиться для коньюгации с синтезированными и отобранными в качестве молекул-лидеров гетероциклическими ендиинами. Планируется также получение коньюгатов последних с известными красителями группы флуоресцеина, BODIPY, цианинов, а также новыми флуоресцентными метками на основе 4,5-[диарил(гетарил)этинил]-, 4-(арилэтинил)-5-гетарилтриазолов. Задачей данной части проекта будет являться подбор лучшего красителя и оптимального сайта коньюгации нестабильной ендииновой молекулы с красителем для визуализации методами проточной цитофлуориметрии и флуоресцентной микроскопии при проведении биологических исследований. Отдельное внимание в проекте будет уделено разработке и исследованию эффективных гомогенных и гетерогенных каталитических систем на основе комплексов Pd(II), Cu(I) с различными органическими лигандами для кросс-сочетания Соногаширы-Хагихары – одного из ключевых инструментов при получении исходных функционализированных ацетиленов и диацетиленов, Сузуки-Мияура или Бухвальда-Хартвига, которые будут использоваться для пост-синтетической функционализации ацетиленовых и диацетиленовых гетероциклов наряду с азид-алкиновым циклоприсоединением. Планируется оптимизация каталитических систем как за счет рационального лигандного дизайна, так и выбора оптимальных условий для проведения реакции.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---