Белки и пептиды из ядов змей, влияющие на сердечно-сосудистую систему – фундаментальная основа новых кардиопротекторных и гипотензивных препаратов.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-14-00316

НазваниеБелки и пептиды из ядов змей, влияющие на сердечно-сосудистую систему – фундаментальная основа новых кардиопротекторных и гипотензивных препаратов.

Руководитель Уткин Юрий Николаевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова брадикинин-потенцирующие пептиды, васкулярные эндотелиальные факторы роста, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, кардиопротектор, кардиотоксины кобр, никотиновые холинорецепторы, реперфузионный синдром, сердечно-сосудистая система, яды змей

Код ГРНТИ31.23.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – весьма распространённый тип нозологий и ведущая причина смерти в мире. В частности, среди часто встречающихся состояний, сопровождающихся угрожающими жизни осложнениями, следует отметить реперфузионный синдром и артериальную гипертензию. Несмотря на имеющийся прогресс, задача разработки методов и средств их терапии остаётся весьма актуальной. Фундаментальной научной проблемой, на решение которой направлен предлагаемый проект, является раскрытие молекулярных механизмов повреждений органов и тканей в условиях нарушения кровоснабжения. Научная задача проекта в рамках указанной проблемы состоит в поиске среди компонентов ядов змей и исследовании соединений, способных уменьшить или предотвратить негативные последствия некоторых ССЗ. А именно, с использованием животных моделей сердечно-сосудистых заболеваний предполагается определить белки и пептиды ядов змей, обладающие кардиопротекторной и гипотензивной активностью, исследовать их возможности как прототипов лекарственных средств и установить структурные мотивы, ответственные за их эффективность. Залог успешного выполнения этой комплексной амбициозной задачи состоит в объединении опыта, навыков и разработок лабораторий из Москвы и Пущино. В качестве основных модельных систем будут использованы животные модели реперфузионного синдрома и артериальной гипертензии 3-й степени, разработанные и применяемые участниками проекта из лаборатории биологических испытаний ФИБХ. Объектами исследования будут служить токсины яда змей, выделение и характеристика которых, равно как и синтез их аналогов, являются сильной стороной участников проекта из лаборатории молекулярной токсинологии ИБХ РАН. Выбор объекта исследования основан на том факте, что змеиные яды являются природными библиотеками веществ (токсинов) пептидно-белковой природы с высокой биологической активностью и избирательностью действия, имеющих своими мишенями различные органы и системы организма жертвы, включая сердечно-сосудистую систему. В качестве основных кандидатов на роль кардиопротекторов рассматриваются компоненты яда змей, подобные дизинтегринам и васкулярному эндотелиальному фактору роста, а также лиганды никотинового холинорецептора альфа7 типа, для оценки эффективности которых будет использована модель реперфузионного синдрома. Основными кандидатами для оценки гипотензивного эффекта в модели артериальной гипертензии 3-й степени являются открытые нами токсин кобры WTX (планируется выявление активных фрагментов) и брадикинин-потенцирующие пептиды яда змеи Azemiops feae (планируется синтез аналогов с определением наиболее эффективного пептида). Инотропные эффекты змеиных токсинов и их аналогов, в частности, указанных выше соединений и кардиотоксинов яда кобр, будут исследованы на папиллярной мышце сердца, а сосудистые эффекты – на кольцах грудной аорты. Для повышения устойчивости в организме и усиления биологической активности впервые предполагается провести инкапсуляцию выявленных пептидов с желаемой эффективностью в наноматериалы, что может открыть путь к пероральному применению этих соединений. Такое комплексное исследование широкого круга токсинов змей с использованием сразу нескольких моделей in vivo и ex vivo будет проведено впервые. В практическом аспекте успешное выполнение данного проекта приведет к созданию целого ряда оригинальных соединений, которые заложат фундаментальную основу для дальнейшего конструирования новых лекарственных средств для лечения таких угрожающих состояний сердечно-сосудистой системы, как реперфузионный синдром и артериальная гипертензия 3-й степени. С учётом распространённости и социального значения последствий этих нозологий, планируемые результаты проекта, после проведения соответствующих прикладных исследований, будут иметь высокий потенциал выхода в практическую плоскость. Относительно молодой коллектив (средний возраст менее 38 лет, 6 из 10 участников моложе 39 лет) под руководством опытного и активно цитируемого учёного-токсинолога состоит из специалистов достаточно высокой квалификации, чтобы гарантировать получение заявляемых результатов мирового уровня и выхода не менее 9 публикаций, индексируемых в БД «Web of Science» и «Scopus».

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Шайхутдинова Э.Р., Кондрахина А.Е., Иванов И.А., Кудрявцев Д.С., Дьяченко И.А., Мурашев А.Н., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. Синтетические аналоги 6-бромогипафорина, природного агониста никотиновых холинорецепторов, уменьшают реперфузионное повреждение сердца в модели ишемии миокарда у крыс Доклады Российской академии наук. Науки о жизни, том 503, с. 138–143 (год публикации - 2022)
10.31857/S2686738922020184

2. Цетлин В., Хауф И., Сафронова В., Серов Д., Шадармаршан П., Сон Л., Шелушина И., Кудрявцев Д., Крюкова Е., Кашеверов И., Нике А., Уткин Ю. Interaction of α9α10 nicotinic receptors with peptides and proteins from animal venoms Frontiers in Cellular Neuroscience, Том 15, Стр. 765541 (год публикации - 2021)
10.3389/fncel.2021.765541

3. Аверин А.С., Ненов М.Н., Старков В.Г., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. Effects of Cardiotoxins from Naja oxiana Cobra Venom on Rat Heart Muscle and Aorta: A Comparative Study of Toxin-Induced Contraction Mechanisms Toxins, том 14 стр. 88 (год публикации - 2022)
10.3390/toxins14020088

4. Аверин А.С., Гольтяев М.В., Андреева Т.В., Старков В.Г., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. S- and P-type cobra venom cardiotoxins differ in their action on isolated rat heart Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, Том 28, Стр e20210110 (год публикации - 2022)
10.1590/1678-9199-JVATITD-2021-0110

5. Аверин А.С., Тюрин Ф.В., Самодурова К.В., Старков В.Г., Андреева Т.В., Уткин Ю.Н. ЭФФЕКТЫ КАРДИОТОКСИНОВ КОБРЫ НА ПАПИЛЛЯРНОЙ МЫШЦЕ И СЕРДЦЕ КРЫСЫ, ПЕРФУЗИРУЕМОМ ПО ЛАНГЕНДОРФУ, НЕ СВЯЗАНЫ С ВЫБРОСОМ АДРЕНАЛИНА АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ, том 7, № 2, с. 280-285 (год публикации - 2022)
10.29039/rusjbpc.2022.0515

6. Осипов А.В., Аверин А.С., Шайхутдинова Э.Р., Дьяченко И.А., Цетлин В.И., Уткин Ю. Н. МУСКАРИНОВЫЕ И НИКОТИНОВЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ В РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Биоорганическая химия, том 49, № 1, с. 3–22 (год публикации - 2023)
10.31857/S0132342323010219

7. Аверин А.С., Бережнов А.В., Пименов О.Ю., Галимова М.Х., Старков В.Г., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. Effects of Cobra Cardiotoxins on Intracellular Calcium and the Contracture of Rat Cardiomyocytes Depend on Their Structural Types International Journal of Molecular Sciences, том 24, Стр. 9259 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms24119259

8. Шайхутдинова Э.Р., Северюхина М.С., Холошенко И.В., Гондаренко Е.А., Шелухина И.В., Крюкова Е.В., Измаилова А.М., Садовникова Е.С., Дьяченко И.А., Мурашев А.Н., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. Anti-smoking drugs cytisine and varenicline reduce cardiac reperfusion injury in rat model of myocardial ischemia Biochimie, Том 216, Стр. 108-119 (год публикации - 2023)
10.1016/j.biochi.2023.10.011

9. Кини Р.М., Уткин Ю.Н. Molecular Mechanisms of Animal Toxins, Venoms and Antivenoms International Journal of Molecular Sciences, Том 24, Номер 22, Стр. 16389 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms242216389

10. Северюхина М.С., Измаилова А.М., Шайхутдинова Э.Р., Дьяченко И.А., Егорова Н.С., Мурашев А.Н., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. Synthetic Peptide Fragments of the Wtx Toxin Reduce Blood Pressure in Rats under General Anesthesia Doklady Biochemistry and Biophysics, Online ahead of print. (год публикации - 2023)
10.1134/S1607672923700497

11. Осипов А.В., Крюкова Е.В., Оджомоко Л.О., Шелухина И.В., Зиганшин Р.Х., Старков В.Г., Андреева Т.В., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. НОВЫЙ БЕЛОК, СОСТОЯЩИЙ ИЗ НЕКАТАЛИТИЧЕСКИХ ДОМЕНОВ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ ТИПА PIII, ИЗ ЯДА ЩИТОМОРДНИКА GLOYDIUS SAXATILIS ИНГИБИРУЕТ НИКОТИНОВЫЙ ХОЛИНОРЕЦЕПТОР Биоорганическая химия (год публикации - 2024)

Публикации