КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 21-14-00353
НазваниеДрайверные генетические нарушения и молекулярная классификация каротидных параганглиом
Руководитель Снежкина Анастасия Владимировна, Кандидат биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук , г Москва
Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология
Ключевые слова Каротидные параганглиомы, профилирование мРНК и микроРНК, молекулярные субтипы, патогенные мутации, SDHx, SDH комплекс, онкометаболиты, высокопроизводительное секвенирование, клеточные модели.
Код ГРНТИ34.15.51
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Каротидные параганглиомы (КПГ) являются редким нейроэндокринными опухолями головы и шеи и образуются из каротидного тельца, располагающегося в области разветвления сонной артерии. Метастазирование КПГ происходит приблизительно в 10% случаев, при этом характеристики агрессивного фенотипа на сегодняшний день мало изучены. Из-за сложного анатомического расположения, операции по удалению КПГ сопряжены с высоким риском осложнений. Чрезвычайно актуальным является исследование генетических особенностей и молекулярных путей развития КПГ для понимания фундаментальных механизмов образования и прогрессии этих опухолей. Кроме того, очень важно изучать КПГ отдельно от опухолей других параганглиев, в том числе вагальных параганглиом и параганглиом среднего уха, так как эти опухоли различаются по спектру молекулярно-генетических характеристик. Более того, имеются данные, что опухоли, формирующиеся из близкорасположенных параганглиев даже у одного пациента, также могут сильно отличаться.
На сегодняшний день известно более 20 генов и несколько основных молекулярных путей, вовлеченных в развитие параганглиом. В зависимости от наличия патогенных мутаций в определенных генах и изменений транскриптомного профиля эти опухоли классифицируют на три кластера, связанных с активацией пути псевдогипоксии, киназного и Wnt сигнальных путей, соответственно. Однако деление на кластеры является условным и проведено для общей выборки опухолей, включающей параганглиомы разных локализаций. Кроме того, в исследовании транскриптома, на основе которого сформированы вышеописанные кластеры, не были включены КПГ, так как они, как правило, подвергаются эмболизации перед хирургическим удалением. Для КПГ актуальным является исследование молекулярных субтипов на основе профилей транскриптома, что позволит определить специфические особенности их развития. В представленном проекте впервые будет проведено исследование молекулярных субтипов КПГ по мРНК и микроРНК экспрессии с использованием репрезентативной выборки опухолевых образцов без эмболизации (в России эмболизация рекомендуется только при хирургически осложненных случаях). Кроме того, будет проведено исследование профилей мРНК и микроРНК в зависимости от наличия определенных генетических изменений. Также планируется провести биоинформатический анализ мРНК-микроРНК взаимодействий для поиска регуляторных сетей и биологических процессов, связанных с развитием КПГ.
КПГ часто ассоциированы с герминальными или соматическими мутациями в генах SDHx, кодирующих субъединицы сукцинатдегидрогеназы. Однако для многих мутаций (включая аннотированные варианты в базах данных), которые обнаружены у больных параганглиомами, экспериментально не доказана связь с развитием заболевания. В рамках данного проекта будут исследованы идентифицированные варианты в генах SDHx для определения основных драйверных нарушений, ассоциированных с развитием опухоли. Кроме того, в проекте планируется создать и охарактеризовать клеточную культуру каротидных параганглиом (на сегодняшний день клеточных линий КПГ не существует), которая будет использована для широкого спектра исследований, включая изучение механизмов образования и прогрессии опухоли, устойчивости к терапии, а также поиска новых способов лечения.
Таким образом, в данном проекте будут исследованы нарушения транскриптома, выделены молекулярные субтипы, определены драйверные события, ассоциированные с нарушением генов SDHx, а также выявлены специфические молекулярно-генетические нарушения, характерные для КПГ. Полученные результаты внесут существенный вклад в понимание молекулярных механизмов патогенеза каротидных параганглиом и имеют важное фундаментальное значение.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1. Снежкина А.В., Павлов В.С., Калинин Д.В., Краснов Г.С., Кудрявцева А.В. Профилирование единичных нуклеотидных полиморфизмов при злокачественной каротидной параганглиоме Актуальная биотехнология, №1 (35), стр. 239 (год публикации - 2021)
2.
Кобеляцкая А.А., Снежкина А.В., Краснов Г.С., Бахтогаримов И.Р., Вершинина Ю.С., Калинин Д.В., Головюк А.Л., Павлов В.С., Кудрявцева А.В.
Case report: potential drivers of metastatic progression in CPGL
Virchows Archiv, 479 (Suppl 1), S121–S122 (год публикации - 2021)
10.1007/s00428-021-03157-8
3. Павлов В.С., Снежкина А.В., Калинин Д.В., Головюк А.Л., Кобеляцкая А.А., Бахтогаримов И.Р., Волченко Н.Н., Краснов Г.С., Кудрявцева А.В. Case report: genetic alterations associated with the progression of carotid paraganglioma Current Issues in Molecular Biology (год публикации - 2021)
Публикации
1. Федорова М.С., Павлов В.С., Бахтогаримов И.Р., Вершинина Ю.С., Пудова Е.А., Снежкина А.В. Изменения биологических путей, ассоциированных с мутациями в генах SDHx, при каротидных параганглиомах Сборник тезисов XVII Международной (XXVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, Стр. 83 (год публикации - 2022)
2.
Павлов В., Снежкина А., Краснов Г., Калинин Д., Головюк А., Бахтогаримов И., Пудова Е., Кудрявцева А.
MiRNA expression clustering in carotid paragangliomas
FEBS Open Bio, 12 (Suppl 1):88-89 (год публикации - 2022)
10.1002/2211-5463.13440
3.
Павлов В., Кобеляцкая А., Федорова М., Калинин Д., Головюк А., Краснов Г., Кудрявцева А., Снежкина А.
Predictive gene expression model for detection of SDHx mutation in carotid paragangliomas
Virchows Archiv, 481 (Suppl 1):S69 (год публикации - 2022)
10.1007/s00428-022-03379-4
4.
Савватеева М., Кудрявцева А., Лукьянова Е., Кобеляцкая А., Павлов В., Федорова М., Пудова Е., Гуватова З., Калинин Д., Головюк А., Булавкина Е., Катунина И., Краснов Г., Снежкина А.
Somatic Mutation Profiling in Head and Neck Paragangliomas
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 107(7):1833-1842 (год публикации - 2022)
10.1210/clinem/dgac250
Публикации
1.
Снежкина А., Федорова М., Кобеляцкая А., Маркова Д., Ланцова М., Иконникова А., Емельянова М., Калинин Д., Пудова Е., Мельникова Н., Дмитриев А., Краснов Г., Павлов В., Кудрявцева А.
The SDHD:p.H102R Variant Is Frequent in Russian Patients with Head and Neck Paragangliomas and Associated with Loss of 11p15.5 Region and Hypermethylation of H19-DMR
International Journal of Molecular Sciences, 24(1):628 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms24010628
2.
Снежкина А.В., Кобеляцкая А.A., Аюпова А.Ф., Маркова Д.C., Федорова М.С., Павлов В.С., Головюк А.Л., Калинин Д.В., Кудрявцева А.В.
Экспрессионная модель предсказания мутаций в генах SDHx при каротидных параганглиомах
Journal of Bioinformatics and Genomics, № 4, Том 22, стр. 1-5 (год публикации - 2023)
10.18454/jbg.2023.22.7
3. Маркова Д.С., Аюпова А.Ф., Ланцова М.С., Федорова М.С., Павлов В.С., Снежкина А.В., Кудрявцева А.В. Потеря гетерозиготности генов SDHx при каротидных параганглиомах Молекулярная диагностика. Сборник трудов, Стр. 155-156 (год публикации - 2023)
4.
Бахтогаримов И., Федорова М., Кобеляцкая А., Аюпова А., Павлов В., Кудряцева А., Снежкина А.
Primary head and neck paraganglioma cell culture expresses markers of cancer and mesenchymal stem cells
Virchows Archiv, 483 (Suppl 1):S284 (год публикации - 2023)
10.1007/s00428-023-03602-w
5. Снежкина А., Павлов В., Калинин Д., Пудова Е., Краснов Г., Аюпова А., Кобеляцкая А., Дмитриев А., Федорова М., Кудрявцева А. Genetic changes in the FH gene cause vagal paraganglioma International Journal of Molecular Sciences (год публикации - 2024)