КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 21-15-00124
НазваниеИндивидуальные особенности генетической архитектуры шизофрении и их клинические проявления
Руководитель Голимбет Вера Евгеньевна, Доктор биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр психического здоровья" , г Москва
Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика
Ключевые слова шизофрения, фенотип, полигенный риск, GWAS, предиктивная модель, редкие мутации, CNV, транскриптом, метилом.
Код ГРНТИ34.15.23
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Исследования последних лет привели к тому, что генетическая предрасположенность к психическим заболеваниям, в том числе шизофрении, может быть довольно точно оценена с помощью нового эффективного инструмента оценки полигенного риска (показатель полигенного риска, ППР) на основе результатов полногеномных анализов ассоциаций. В предлагаемом проекте ППР будет использован для изучения клинической гетерогенности шизофрении, опираясь на имеющуюся в распоряжении научного коллектива базу данных фенотипической информации, включающую в себя сведения о клинических характеристиках, нейрокогнитивных показателях и социальных когнициях, а также об уровне функционирования больных шизофренией. Естественно предположить, что в основе клинической гетерогенности заболевания может лежать генетическая гетерогенность. Тем не менее, практически нет исследований, направленных на экспериментальный анализ этой гипотезы с опорой на полногеномную информацию об общих полиморфизмах и редких мутациях. Вопрос о том, как эффективно выявлять формы с различной генетической архитектурой и как они различаются между собой — высоким или низким полигенным риском, вызванные CNV, другими редкими мутациями или даже эпимутациями — остается практически неизученным. Кроме того, использование ППР для стратификации больных дает возможность для поиска и изучения мутаций, которые отвечают за предрасположенность к заболеванию помимо распространенных полиморфизмов, на информации о которых построен расчет ППР. Мы предлагаем комплексный подход по поиску таких мутаций, отталкивающийся от гипотезы о более высокой частоте встречаемости редких мутаций в низких центилях по ППР шизофрении у больных и предполагающий валидацию на основе литературных данных и функциональных исследований: геномного редактирования ИПСК и последующего анализа экспрессии генов в дифференцированных нейронах. Отработка этой части проекта будет осуществлена путем получения ИПСК и последующего изучения нейронов у пациентов с самой надежной на данной момент несинонимичной мутацией, приводящей к шизофрении — мутации в SLC6A1, гене переносчика ГАМК. Кроме того, мы планируем использовать генетическую информацию для поиска дополнительных транскриптомных маркеров шизофрении в экспериментах по изучению нейрональных стволовых клеток, полученных из назальных биопсий ольфакторного эпителия. Этот клеточный материал является единственным доступным источником нейрональных стволовых клеток взрослого человека, который можно выращивать в виде первичных клеточных культур. Изучение различий на уровне экспрессии генов на этой ранее неисследованной клеточной модели, релевантной для психиатрической биологии, позволит прояснить происхождение фенотипической гетерогенности шизофрении и, возможно, откроет новые диагностические инструменты в клинической практике болезни.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Зеленова Е.А., Кондратьев Н.В., Лежейко Т.В., Царапкин Г.Ю., Крюков А.И., Кишиневский А.Е., Товмасян А.С., Момотюк Е.Д., Дашинимаев Э.Б., Голимбет В.Е.
Characterisation of Neurospheres-Derived Cells from Human Olfactory Epithelium
Cells, Vol.10 (7). - P. 1690 (год публикации - 2021)
10.3390/cells10071690
2.
Абашкин Д.А., Куришев А.О., Карпов Д.С., Голимбет В.Е.
Cellular Models in Schizophrenia Research
International Journal of Molecular Sciences, 22(16):8518 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22168518
3.
Зеленова Е.А., Кондратьев Н.В., Лежейко Т.В., Царапкин Г.Ю., Крюков А.И., Кишиневский А.Е., Товмасян А.С., Момотюк Е.Д., Дашинимаев Э.Б., Голимбет В.Е.
Neurospheres-derived cells from human olfactory epithelium for mass neuronal cell collection for psychiatry research
European Neuropsychopharmacology, Volume 51, Page e199 (год публикации - 2021)
10.1016/j.euroneuro
4.
Алфимова М.В., Кондратьев Н.В., Голов А.К., Голимбет В.Е.
A role of DNA methylation in the association between the IGSF9B locus and clinical features of schizophrenia
European Neuropsychopharmacology, Volume 51, Page e141 (год публикации - 2021)
10.1016/j.euroneuro.2021.08.085
5.
Кондратьев Н.В., Алфимова М.В., Голов А.К., Голимбет В.Е.
Bench research informed by GWAS results
Cells, Vol.10, P. 3184 (год публикации - 2021)
10.3390/cells10113184
6.
Букина Е.С., Кондратьев Н.В., Козин С.В., Голимбет В.Е., Артюхов А.С., Дашинимаев Э.Б.
The Role of Mutations and Prospects for Treatment with Genome Editing Systems
Neurochemical Journal, Vol. 15, No. 4, pp. 376–389 (год публикации - 2021)
10.1134/S1819712421040048
Публикации
1.
Абашкин Д.А., Куришев А.О., Карпов Д.С., Голимбет В.Е.
Development of a self-replicating plasmid for non-toxic expression of CRISPR-repressors to study schizophrenia-risk genes
European Psychiatry, Vol.65 , Special Issue S1, p. S152 (год публикации - 2022)
10.1192/j.eurpsy.2022.15
2.
Алфимова М.В., Кондратьев Н.В., Голов А.К., Габаева М.В., Плакунова В.В., Голимбет В.Е.
Exploring DNA methylation within the CYP17A gene as a potential mediator between childhood adversity and stress-related phenotypes in schizophrenia
European Psychiatry, Vol.65, Special issue S1, p.S197 (год публикации - 2022)
10.1192/j.eurpsy.2022.15
3.
Кондратьев Н.В., Зеленова Е.А., Алфимова М.В., Лежейко Т.В., Михайлова В.А., Царапкин Г.Ю., Крюков А.И., Кишиневский А.Е., Товмасян А.С., Артюхов А.С., Дашинимаев Э.Б., Костюк Г.П., Голимбет В.Е.
Polygenic score-independent transcription in neurospheres from the olfactory epithelium of schizophrenia patients and healthy people
European Neuropsychopharmacology, Vol. 63, P. e227-e228 (год публикации - 2022)
10.1016/j.euroneuro.2022.07.406
4.
Алфимова М.В., Кондратьев Н.В., Коровайцева Г.И., Лежейко Т.В., Плакунова В.В., Габаева М.В., Голимбет В.Е.
A Role of DNA Methylation within the CYP17A1 Gene in the Association of Genetic and Environmental Risk Factors with Stress‐Related Manifestations of Schizophrenia
International Journal of Molecular Sciences, Vol.23, P. 12629 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232012629
Публикации
1.
КУришев А.О., Карпов Д.С., Надолинская А.И., Гончаренко А.В., Голимбет В.Е.
CRISPR/Cas-Based Approaches to Study Schizophrenia and Other Neurodevelopmental Disorders
Int. J. Mol. Sci., 24, 241. (год публикации - 2023)
10.3390/ijms24010241
2.
Галиакберова А.А., Бровкина О.И., Кондратьев Н.В., Арутюнов А.С., Момотюк Е.Д., Кульмухаметова О.Н., Лагунин А.А., Шилов Б.В., Задорожный А.Д., Захаров И.С., Окорокова Л.С., Голимбет В.Е.,Дашинимаев Э.Б.
Different iPSC-derived neural stem cells shows various spectrums of spontaneous differentiation during long term cultivation.
Front. Mol. Neurosci., 16:1037902 (год публикации - 2023)
10.3389/fnmol.2023.1037902
3.
Кондратьев Н.В., Алфимова М.В., Каледа В.Г., Лежейко Т.В., Михайлова В.А., Карпов Д.С., Ублинский М.В., Ушаков В.Л., Лебедева И.С., Голимбет В.Е.
Assessing the impact of the de novo SLC6A1 mutation in schizophrenia through a comprehensive case study
Psychiatry Research, 327:115399 (год публикации - 2023)
10.1016/j.psychres.2023.115399