Прогнозирование локализации гематогенных метастазов при раке молочной железы

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-15-00140

НазваниеПрогнозирование локализации гематогенных метастазов при раке молочной железы

Руководитель Завьялова Марина Викторовна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" , Томская обл

Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова метастазы, рак молочной железы, циркулирующие опухолевые клетки, интегрины, стволовые опухолевые клетки, эпителиально-мезенхимальный переход, экзосомы

Код ГРНТИ76.29.49

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении онкологических заболеваний, возникновение отдаленных метастазов до сих пор остается основной причиной смертности онкологических больных. Предупреждение метастазирования опухоли – основная цель терапии злокачественных новообразований. Долгое время считалось, что образование метастазов – стохастический процесс, и направленность метастазирования определяется анатомическими особенностями кровеносного и лимфатического оттока от первичной опухоли. Действительно, анатомическими особенностями можно в полной мере объяснить, например, распространение опухолевых клеток в регионарные лимфоузлы или гематогенных метастазов при раке кишечника в печень. Однако возникновение метастазов в костном мозге при раке почки или при карциномах молочной железы и лёгких нельзя объяснить только лишь особенностями кровотока. В соответствии с современными представлениями метастазирование является итогом двух синхронно развивающихся событий: появления клона опухолевых клеток, обладающих свойствами «семян», и возникновения «почвы» в месте будущего метастаза (преметастатических ниш). Однако, наличие «семян» (циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК)) и сформированной преметастатической ниши не всегда сопровождается возникновением метастазов, вероятно, потому что не все опухолевые клетки, попавшие в циркуляцию, обладают достаточными метастатическими свойствами. ЦОК весьма гетерогенная популяция, что не может не сказаться на их биологических свойствах. Часть клеток являются стволовыми опухолевыми клетками, часть опухолевых клеток находятся в состоянии ЭМП (эпителиально-мезенхимальный переход), часть ЦОК не имеют признаков стволовости и ЭМП. В настоящее время не описано чётких характеристик данных субпопуляций, позволяющих судить об их инвазивных свойствах и способности образовывать метастазы. Так, проведенный мета-анализ 24 исследований (3701 пациентов), посвященных определению прогностической значимости выявления ЦОК у больных РМЖ, показал, что высокое количество ЦОК сопряжено с более плохим ответом на лечение, укорочением сроков общей и безрецидивной выживаемости у больных. Однако, из проведенных исследований не ясно с какими субпопуляциями ЦОК связан плохой прогноз. Кроме того, существующие теории и факты, которые подтверждают справедливость гипотезы «семян и почвы», не объясняют избирательности метастазирования. Между тем, прогнозирование места вероятного гематогенного метастаза важно для определения алгоритма терапевтических приемов, профилактирующих гематогенное метастазирование. В мировой литературе возникает все больше свидетельств того, что в основе формирования метастазов лежит способность опухолевых клеток коммуницировать друг с другом и компонентами стромы, что и обеспечивает слаженность столь сложного и многоступенчатого процесса как метастазирование. Коммуникация клеток может обеспечиваться посредством различных внеклеточных мембранных везикул, включая экзосомы. Исходя из того, что экзосомы вовлечены в широкий спектр процессов, протекающих в опухоли, таких как ангиогенез, инвазия, эпителиально-мезенхимальный переход, представляется вероятным, что экзосомы могут существенно влиять и на метастатический потенциал опухолей. Однако, неизвестно посредством какого механизма экзосомы с разным набором транспортируемых молекул, взаимодействующие с разными клетками в сайтах будущих метастазов вызывают стереотипный эффект – формирование преметастатической ниши. Определенные надежды на решение задачи прогнозирования места будущего метастаза появились после исследований, демонстрирующих связь между наличием опухолевых экзосом с определенным интегриновым интерфейсом, и местом будущего метастаза. При этом нет никаких сведений о том, связан ли интегриновый интерфейс ЦОК с локализаций гематогенных метастазов. Основываясь на гипотезе о роли интегринов экзосом в избирательной локализации метастазов, мы полагаем, что связь между свойствами опухолевых экзосом и местом будущего метастаза обусловлена не только специфическим интегриновым интерфейсом, но и наличием в данных экзосомах флогогенных факторов, которые обеспечивают формирование очага персистирующего воспаления (прениши) – места будущей преметастатической ниши. Кроме того, мы полагаем что нацеливание ЦОК в преметастатическую нишу может быть обусловлено сходным с экзосомами интегриновым интерфейсом. Не решённым остается ряд вопросов. Имеет ли место коэкспрессия разных интегринов на одной экзосоме, и какова тропность метастазов в таких случаях? Возникают ли ситуации, когда у больного в крови имеются экзосомы с нацеливающими интегринами, но отсутствуют метастазы в органах, где они должны были бы развиться в соответствии с этими интегринами, и при этом имеются гематогенные метастазы в других органах? И как часто это происходит? Существует ли корреляция между наличием в крови экзосом с определенным интегриновым профилем и обнаружением клеток опухоли и ЦОК с подобными интегринами? Именно перечисленным аспектам развития отдалённых метастазов и будет посвящено настоящее исследование. Основной задачей планируемого исследования является изучение не только интегринового интерфейса ЦОК, определяющего их специфическое связывание с тканевыми элементами «почвы», но и интегринового профиля опухолевых клеток первичной опухоли и их производных – опухолевых экзосом, обеспечивающих полноценное формирование преметастатической ниши, что, в конечном итоге, обеспечивает органотропность гематогенного метастазирования карцином.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Григорьева Е.C., Савельева О.Е., Алифанов В.В., Таширева Л.А., Завьялова М.В., Тарабановская Н.А., Чердынцева Н.В., Перельмутер В.М. Integrins in different subsets of circulating tumor cells in breast cancer Annals of Oncology, Volume 32, Supplement 5, Page S495 (год публикации - 2021)
10.1016/j.annonc.2021.08.584

Публикации

1. Григорьева Е.С., Таширева Л.А., Завьялова М.В., Перельмутер В.М. Detection of breast cancer cells with potency to organ-specific metastasis using 10X genomics visium platform Annals of Oncology, Annals of Oncology, Volume 33, Supplement 7, s556, September 01, 2022 (год публикации - 2022)
10.1016/j.annonc.2022.03.122

2. Григорьева Е.С., Савельева О.Е., Таширева Л.А., Алифанов В.В., Завьялова М.В., Тарабановская Н.А., Чердынцева Н.В., Перельмутер В.М. Subsets of circulating tumor cells in breast cancer patients treated by neoadjuvant chemotherapy Annals of Oncology, Annals of Oncology, Volume 33, Supplement 3, s173 (год публикации - 2022)
10.1016/j.annonc.2022.03.122

3. Григорьева Е.С., Иванюк Е.Э., Чойнзонов Е.Ц., Чердынцева Н.В. Predicting the site of distant metastases in breast cancer Сибирский онкологический журнал2, Том 22, № 1 (2023) (год публикации - 2023)
10.21294/1814-4861-2023-22-1-151-158

Публикации

1. Григорьева Е.С., Таширева Л.А., Савельева О.Е., Завьялова М.В., Попова Н.О., Кузнецов Г.А., Андрюхова Е.С., Перельмутер В.М. The Association of Integrins β3, β4, and αVβ5 on Exosomes, CTCs and Tumor Cells with Localization of Distant Metastasis in Breast Cancer Patients International Journal of Molecular Sciences, N. 24, Vol. 3, P. 2929 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms24032929

2. Таширева Л., Григорьева Е., Алифанов В, Ямщиков П., Завьялова М., Перельмутер В. Spatial heterogeneity of integrins and their ligands in primary breast tumors Discovery Medicine, N. 35, Vol. 178, P. 910-920 (год публикации - 2023)
10.24976/Discov.Med.202335178.86

3. М.В. Завьялова, Г.А. Кузнецов, Е.С. Григорьева, Л.А. Таширева, Д.С. Письменный, В.М. Перельмутер Ассоциация экспрессии интегринов в ткани опухоли с гематогенным метастазированием рака молочной железы Сибирский онкологический журнал (год публикации - 2023)

4. Григорьева Е.С., Таширева Л.А., Алифанов В.В., Завьялова М.В., Меняйло М.Е., Денисов Е.В., Попова Н.О., Чердынцева Н.В., Перельмутер В.М. 485P A novel approach to identify subpopulation of CTCs with metastatic potential using sc-RNA-seq Annals of Oncology, V. 34, Supplement 2, S385-S386 (год публикации - 2023)
10.1016/j.annonc.2023.09.661

5. Григорьева Е. С., Таширева Л. А., Алифанов В. В., Меняйло М. Е., Хозяинова А. А., Денисов Е. В., Завьялова М. В., Перельмутер В. М. Экспрессия белков адгезии интегринов в циркулирующих опухолевых клетках больных раком молочной железы Вопросы онкологии, Т. 69. № 3S. С. 117-118 (год публикации - 2023)

6. Григорьева Е.С., Таширева Л.А., Алифанов В.В., Завьялова М.В., Перельмутер В.М. Интегриновый профиль циркулирующих опухолевых клуток у больных раком молочной железы Сибирский онкологический журнал (год публикации - 2024)

7. Григорьева Е.С., Таширева Л.А., Алифанов В.В., Савельева О.Е., Завьялова М.В., Меняйло М.Е., Хозяинова А.А., Денисов Е.В., Брагина О.Д., Попова Н.О., Чердынцева Н.В., Перельмутер В.М. Integrin-associated transcriptional characteristics of circulating tumor cells in breast cancer patients PeerJ (год публикации - 2024)

8. Мухамеджанов Р. Х., Григорьева Е. С., Таширева Л. А., Перельмутер В. М., Завьялова М. В., Савельева, О. Е. Assessment of metastatic traits of the cells with hybrid phenotype in breast cancer Bulletin of RSMU, №4, С. 4–15 (год публикации - 2023)
10.24075/brsmu.2023.033

9. Завьялова М.В., Кузнецов Г.А., Григорьева Е.С., Таширева Л.А., Письменный Д.С., Перельмутер В.М. Связь интегринового профиля первичной опухоли с метастазированием в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы Современная онкология, Т.25, N.3, P.296-301 (год публикации - 2023)