Роль метилирования ДНК и полиморфизма генов глутаматергической системы в клинике, когнитивном дефиците и терапии шизофрении

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-15-00212

НазваниеРоль метилирования ДНК и полиморфизма генов глутаматергической системы в клинике, когнитивном дефиците и терапии шизофрении

Руководитель Федоренко Ольга Юрьевна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" , Томская обл

Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-226 - Психиатрия

Ключевые слова шизофрения, клинический полиморфизм, когнитивный дефицит, эффективность терапии, побочные эффекты антипсихотической терапии, глутаматергическая система, генетический полиморфизм, метилирование ДНК

Код ГРНТИ76.29.52

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Шизофрения представляет собой серьезную медико-социальную проблему во всем мире в связи с хроническим течением, тяжелыми характерными изменениями личности (шизофренический дефект) и нейрокогнитивным дефицитом, которые ухудшают качество жизни и являются причиной высокого процента инвалидизации пациентов. Согласно последним данным, глутаматергическая система играет важную роль в нейробиологии шизофрении, нарушения в этой системе тесно связаны с когнитивным дефицитом, антипсихотическим ответом и клиническим исходом при шизофрении. Эти результаты подтверждают текущие усилия по разработке фармакологических вмешательств, нацеленных на глутаматную систему, поскольку глутаматергические соединения могут быть более эффективными в определенных подгруппах пациентов или стадиях заболевания. Показано повышение уровня глутамата в мозге до начала психоза, имеющее отношение к исходу у лиц с высоким клиническим риском (Egerton A. et al., Schizophrenia Research, 2020). Согласно данным Консорциума по психиатрической генетике среди полиморфных вариантов генов, повышающих риск развития шизофрении, выявлены те, которые связаны с глутаматергической системой (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Nature, 2014), причем они не влияют на концентрацию глутамата в головном мозге пациентов с шизофренией (Juan R Bustillo et al., Front Psychiatry, 2017). Это предполагает участие других генетических факторов или факторов окружающей среды, влияющих на вариабельность глутамат связанных SNPs рисков, способствующих увеличению глутамата мозга на ранних стадиях заболевания. Известно, что эпигенетические изменения регулируют экспрессию генов, и одним из механизмов является метилирование ДНК - ферментативное добавление метильной группы к остатку цитозина в сайте CpG, часто встречающееся в промоторных последовательностях. Опубликованы данные об изменении метилирования ДНК промоторной последовательности GRIN2B (гена, кодирующего субъединицу NR2B рецептора NMDA) у пациентов на ранних стадиях шизофрении и его участии в когнитивной функции [Fachim HA et al., 2019]. Ранее сообщалось, что у этих пациентов в плазме снижается субъединица NR2 [Loureiro CM et al., 2018]. Из этих данных следует, что метилирование ДНК может быть вовлечено в нарушение регуляции генов, связанных с глутаматергической нейротрансмиссией при шизофрении. Однако неясно, может ли лечение антипсихотиками изменить или обратить вспять эти эпигенетические изменения, хотя есть исследования, показывающие, что некоторые препараты могут влиять на метилирование ДНК [Reynolds GP, Fachim HA., 2016]. Проект направлен на комплексные генетические, эпигенетические, фармакогенетические и биохимические исследования нарушений глутаматергической системы, обусловливающие развитие шизофрении, ее клинический полиморфизм, когнитивный дефицит, эффективность и побочные эффекты антипсихотической терапии на достаточно большой выборке пациентов в русской популяции Сибирского региона. Планируется обследование 900 больных шизофренией, 400 здоровых доноров. Реализация проекта позволит получить новые приоритетные данные в области биологической психиатрии о роли метилирования ДНК и 50 полиморфных вариантов генов глутаматергической системы (GRIN2A, GRIN2B, GRIK4, GRM3, GRM7, GRM8, SLC1A2 и SLC17A7) в механизмах развития и неблагоприятного течения шизофрении, нейрокогнитивного дефицита, низкой эффективности и побочных эффектов антипсихотической терапии. Полученные данные будут использованы для выявления молекулярно-генетических маркеров риска развития шизофрении, неблагоприятного течения шизофрении, нейрокогнитивного дефицита, низкой эффективности и побочных эффектов антипсихотической терапии для усовершенствования ранней диагностики и персонализированной терапии пациентов, страдающих шизофренией. Это позволит повысить качество и продолжительность жизни пациентов и уменьшить прямые и косвенные медицинские затраты психиатрических служб.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Полтавская Е.Г., Федоренко О.Ю., Корнетова Е.Г., Лунен А., Корнетов А.Н., Бохан Н.А., Иванова С.А. Study of early onset schizophrenia: associations of GRIN2A and GRIN2B polymorphisms Life (Basel)., 2021 Sep 22;11(10):997. (год публикации - 2021)
10.3390/life11100997

2. Полтавская Е.Г., Федоренко О.Ю., Корнетова Е.Г., Иванова С.А. ASSOCIATION OF THE GRIN2B GENE WITH SCHIZOPHRENIA IN THE RUSSIAN POPULATION OF THE SIBERIAN REGION European Neuropsychopharmacology, Vol. 51, Page e240 (год публикации - 2021)
10.1016/j.euroneuro.2021.08.256

3. Корнетов А. Н., Языков К. Г., Корнетова Е. Г., Федоренко О. Ю., Гончарова А. А., Семке А. В., Иванова С. А., Шмуклер А. Б., Бохан Н. А. Нормативная оценка когнитивных функций по шкале «Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией» (BACS) в томской популяции: конституциональные факторы вариативности Сибирский психологический журнал (год публикации - 2021)

4. Корнетова Е.Г., Герасимова В.И., Федоренко О.Ю. Предпочтения врачей-психиатров при выборе класса антипсихотической терапии с целью редукции позитивных симптомов Психотерапия и психосоциальная работа в психиатрии. Выпуск VII. Материалы научно-практической конференции, 24-25 июня 2021 года, Санкт-Петербург, С.55-56. (год публикации - 2021)

5. Тигунцев В.В., Герасимова В.И., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю., Семке А.В., Корнетов А.Н. Ассоциации полиморфных вариантов генов GRIN2A и GRIN2B со злоупотреблением алкоголем и табаком у больных шизофренией. Бюллетень сибирской медицины, Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(3):105-111. (год публикации - 2022)
10.20538/1682-0363-2022-3-105-111

6. Тигунцев В.В., Гончарова А.А., Герасимова В.И. Изучение ассоциации полиморфных вариантов гена SLC1A2 c клинической картиной шизофрении Психиатрия, 3, 20, 2, 41-42 (год публикации - 2022)

7. Тигунцев В.В., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю. Изучение вклада полиморфного варианта rs1954787 в формирование гетероагрессии у пациентов с шизофренией Актуальные вопросы психиатрии и наркологии, 1, 20, 149-150 (год публикации - 2022)

8. Федоренко О.Ю., Полтавская Е.Г., Бойко А.С., Тигунцев В.В., Корнетова Е.Г. Ассоциации полиморфных вариантов генов GRIN2A и GRIN2B с антипсихотик - индуцированной гиперпролактинемией у больных шизофренией Санкт-Петербург [Электронное издание]/ под общ. ред. Н.Г. Незнанова. — СПб.: НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2022. – 406 с., 1, 278-279 (год публикации - 2022)

9. Полтавская Е.Г., Корнетова Е.Г., Герасимова В.И., Бочарова А.В., Иванова С.А., Федоренко О.Ю. Исследование ассоциации полиморфизма гена SLC1A2 с типом течения шизофрении Медицинская генетика, №8, Том 21, С. 27-30 (год публикации - 2022)
10.25557/2073-7998.2022.08.27-30

10. Пожидаев И.В., Полтавская Е.Г., Корнетова Е.Г., Гончарова А.А., Иванова С.А, Федоренко О.Ю Ассоциация гена GRIN2A с тардивной дискинезией у больных шизофренией Медицинская генетика, №8, Том 21, С. 31-34 (год публикации - 2022)
10.25557/2073-7998.2022.08.31-34

11. Герасимова В., Корнетова Е., Федоренко О., Иванова С. Relationship between antipsychotic therapy and the severity of negative symptoms in inpatients with schizophrenia European Neuropsychopharmacology, V. 53, S 346-347 (год публикации - 2021)
10.1016/j.euroneuro.2021.10.444

12. Тигунцев В.В., Гончарова А.А., Герасимова В.И., Пожидаев И.В., Падерина Д.З., Полтавская Е.Г. Исследование ассоциации GRIN2B rs1805502 с ведущей клинической симптоматикой шизофрении Издательство Томского университета, Томск, Издательство Томского университета, Томск, 2022 - 395 с. (год публикации - 2022)

13. Полтавская Е.Г., Корнетова Е.Г., Фрейдин М.Б., Пожидаев И.В., Падерина Д. З., Бочарова А.В., Семке А.В., Бохан Н.А., Иванова С.А., Федоренко О.Ю. The Role of Glutamatergic Gene Polymorphisms in the Clinical Phenotypes of Schizophrenia Genes (Basel), V. 14, N. 3, P. 575-585 (год публикации - 2023)
10.3390/genes14030575

14. Полтавская Е.Г., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю. Исследование ассоциации гена рецептора глутамата GRIK4 с антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемией Системная биология и биоинформатика (SBB-2023). Тезисы докладов 14-ой международной школы молодых ученых. Новосибирск, 2023. 66 с., Тезисы докладов / Рос. акад. наук, Сиб. отд-ние, Федер. исслед. центр Ин-т цитологии и генетики. – Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 2023. – C 27. (год публикации - 2023)
10.18699/SBB-2023-27

15. Полтавская Е.Г., Тигунцев В.В., Бойко А.С., Корнетова Е.Г., Иванова С.А., Федоренко О.Ю. Study of Associations of the GRM8 Gene with Antipsychoticinduced Hyperprolactinemia Personalized Psychiatry and Neurology, 3 (1): 42-47. (год публикации - 2023)
10.52667/2712-9179-2023-3-1-42-47

16. Полтавская Е. Г. Исследование вклада генов глутаматергической системы SLC1A2 и SLC17A7 в клиническую гетерогенность шизофрении Сборник тезисов. XVI Всероссийская школа молодых психиатров. 13-17 апреля 2023, г. Суздаль. 315 с., Сборник тезисов. XVI Всероссийская школа молодых психиатров. 2023. С. 138-141 (год публикации - 2023)

17. Тигунцев В.В., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю., Бойко А.С., Иванова С.А. Изучение вклада полиморфного варианта GRIN2A RS8057394 в формирование уровня сывороточного пролактина у пациентов с шизофренией, принимающих галоперидол Сборник тезисов. XVI Всероссийская школа молодых психиатров. 13-17 апреля 2023, г. Суздаль. 315 с., Сборник тезисов. XVI Всероссийская школа молодых психиатров. 13-17 апреля 2023, г. Суздаль. С. 161-163. (год публикации - 2023)

18. Тигунцев В.В., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю., Корнетов А.Н., Полтавская Е.Г., Бойко А.С. Ассоциация уровня сывороточного пролактина и полиморфных вариантов гена GRM7 у больных шизофренией, принимающих конвенциональные и атипичные антипсихотики Сборник тезисов. XIX Международный междисциплинарный конгресс "Нейронаука для медицины и психологии", 4-10 июня, г. Судак. 328 с., Сборник тезисов. XIX Международный междисциплинарный конгресс "Нейронаука для медицины и психологии", 4-10 июня, г. Судак. С. 278-279. (год публикации - 2023)
10.29003/m3150.sudak.ns2023-19

19. Федоренко О.Ю., Корнетова Е.Г., Иванова С.А., Иваничко А.Г. Клиническая гетерогенность шизофрении: вклад полиморфизма генов глутаматергической системы Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии. сборник тезисов V Российской конференции с международным участием. Томск, 2023. 262 с., Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии. сборник тезисов V Российской конференции с международным участием. Томск, 2023. С. 225-227. (год публикации - 2023)

20. Полтавская Е.Г., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю. Исследование ассоциации гена GRM3 с ведущей симптоматикой шизофрении Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии. сборник тезисов V Российской конференции с международным участием. Томск, 2023. 262 с., Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии. сборник тезисов V Российской конференции с международным участием. Томск, 2023. С. 167-169. (год публикации - 2023)

21. Тигунцев В.В., Корнетова Е.Г., Петкун Д.А., Федоренко О.Ю. Ассоциации полиморфных вариантов генов глутаматергической системы с формированием аддиктивного поведения у больных шизофренией Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии. сборник тезисов V Российской конференции с международным участием. Томск, 2023. 262 с., Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии. сборник тезисов V Российской конференции с международным участием. Томск, 2023. С. 205-208. (год публикации - 2023)

22. Полтавская Е.Г. Ассоциация генов GRIN2A и GRIN2B с ранним дебютом шизофрении Психиатрия, 3, 20, 134-135 (год публикации - 2022)

23. Федоренко О.Ю., Падерина Д.З., Корнетова Е.Г., Полтавская Е.Г., Пожидаев И.В., Гончарова А.А., Фрейдин М.Б., Бочарова А.В., Бохан Н.А., Лунен А. Дж.М., Иванова С.А. Genes of the Glutamatergic System and Tardive Dardive Dyskinesia in Patients with Schizophrenia Diagnostics, Diagnostics 2022, 12, 1521. https://doi.org/10.3390/ diagnostics12071521 (год публикации - 2022)
10.3390/diagnostics12071521

24. Тигунцев В.В., Герасимова В.И., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю., Корнетов А.Н., Гончарова А.А., Полтавская Е.Г., Бойко А.С. АССОЦИАЦИЯ УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНОГО ПРОЛАКТИНА И ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ GRIN2A, GRM3, GRM7 У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ, ПРИНИМАЮЩИХ КОНВЕНЦИОНАЛЬНЫЕ И АТИПИЧНЫЕ АНТИПСИХОТИКИ Молекулярная биология, T. 57, № 1, стр. 47-55 (год публикации - 2023)
10.31857/S0026898423010159

25. Полтавская Е.Г., Федоренко О.Ю., Корнетова Е.Г. Polymorphism of GRIN2A gene and schizophrenia in the Siberian region European Neuropsychopharmacology, V. 53, S644-S645 (год публикации - 2021)
10.1016/j.euroneuro.2021.10.736

26. О.Ю. Федоренко, Е.Г. Корнетова, М.Б. Фрейдин, Е.Г. Полтавская, Д.З. Падерина, С.А. Иванова, И.В. Пожидаев, В.В. Тигунцев, Н.А. Бохан Технология поддержки принятия решения для назначения антипсихотической фармакотерапии с учетом риска развития тардивной дискинезии у больных шизофренией Томск: Типография ООО «Интегральный переплет», 2023. 42 с., Томск: Типография ООО «Интегральный переплет», 2023. 42 с. (год публикации - 2023)

Публикации