Инновационная Т клеточная терапия солидных опухолей

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-65-00004

НазваниеИнновационная Т клеточная терапия солидных опухолей

Руководитель Силков Александр Николаевич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии" , Новосибирская обл

Конкурс №56 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации» (генетические исследования)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова эпителиальные формы рака, противоопухолевая иммунотерапия, онкоиммунология, CAR-Т клетки, дендритные клетки, иммунотерапия рака, клеточная терапия, клеточные технологии, TCR-T клетки, антиген-специфичные Т-клетки

Код ГРНТИ76.29.49

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Технологии таргетной и клеточной иммунотерапии в последние годы занимают лидирующие позиции по эффективности, специфичности и наименьшей выраженности побочных эффектов среди современных методов лечения различных заболеваний человека, в том числе онкозаболеваний. В частности, клеточные иммунотерапевтические подходы, использующие потенциал Т-лимфоцитов для целенаправленного распознавания и уничтожения опухолевых клеток, открыли новую эру лечения рака и привели к появлению большого разнообразия методов иммунотерапии злокачественных новообразований. Настоящий проект направлен на создание новой современной лаборатории для развития и последующего внедрения в клиническую практику инновационных технологий клеточной адоптивной иммунотерапии онкологических заболеваний, основанных на генетической модификации клеток: TCR-T-клеток (клеток с генно-модифицированным Т-клеточным рецептором), CAR-T- и TCR-подобных CAR T-клеток, соответственно. В рамках проекта мы стремимся разработать и исследовать три различных подхода к генно-инженерной терапии Т-клетками. Первый подход включает в себя получение TCR-T-клеток, специфичных к NY-ESO-1 – широко изученному опухоль-ассоциированному антигену. В этом подходе мы планируем получить T-клетки, экспрессирующие TCR, распознающий пептид опухоль-ассоциированного антигена NY-ESO-1 в контексте HLA A02:01. NY-ESO-1 является типичным представителем семейства раково-тестикулярных антигенов, высоко и специфично экспрессируемых на клетках опухолей целого ряда локализаций. В дополнение к TCR, специфичному к NY-ESO-1, мы также планируем оптимизировать протокол для получения TCR-T-клеток, специфичных к другим распространенным опухоль-ассоциированным антигенам, экспрессируемым клетками рака молочной железы, колоректального рака, меланомы, рака пищевода и ряда других (HER- 2/neu, MAGE-A4, MART-1, MUC-1, MART-1). Альтернативный подход основан на получении и использовании CAR T-клеток, специфичных к GD2-ганглиозидному гликолипиду. Известно, что данная молекула экспрессируется в большом количестве при ряде опухолевых заболеваний, включая глиобластому, астроцитому, нейробластому, меланому и др [G. Lammie, N. Cheung, W. Gerald, M. Rosenblum, C. Cordoncardo, Ganglioside gd(2) expression in the human nervous-system and in neuroblastomas—An immunohistochemical study. Int. J. Oncol. 3, 909–915 (1993);. M. Suzuki, N.-K. V. Cheung, Disialoganglioside GD2 as a therapeutic target for human diseases. Expert Opin. Ther. Targets 19, 349–362 (2015); Straathof K, Flutter B, Wallace R, et al. Antitumor activity without on-target off-tumor toxicity of GD2-chimeric antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma. Sci Transl Med (2020) 12: doi:10.1126/scitranslmed.abd6169]. Третий подход включает получение TCR-подобных CAR-T-клетки, специфичных к эпитопам опухоль-ассоциированного раково-тестикулярного антигена MAGE-A4. В TCR-подобных CAR-T-клетках рецептор CAR распознает пептид в контексте молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA A02:01). Такий подход, в отличии от классической CAR-T-клеточной технологии, позволяет нацелить полученные клетки на внутриклеточные опухолевые антигены, что предоставляет широкий выбор новых опухоль-ассоциированных антигенов в качестве целей иммунотерапии. Также, функциональная противоопухолевая активность TCR-подобных CAR-T-клеток может быть простимулирована in vivo, путем вакцинации агентом, несущим пептид,к которому специфичных данные TCR-подобные CAR-T-клетки. Помимо in vitro получения описанных вариантов генно-модифицированных Т-клеток, планируется разработать новый протокол автоматической обработки Т-клеток с использованием автоматического клеточного процессора CliniMacs Prodigy®. Такой децентрализованный подход поможет сделать терапию CAR/TCR-T-клетками существенно более доступной и более широко применимой. Таким образом, в институте будет создана лаборатория на базе которой будут разрабатываться и внедряться в клиническую практику самые современные генетические технологии в области клеточной иммунотерапии онкозаболеваний. Схемы, раскрывающие суть технологий перечисленных трех подходов, прилагаются в виде дополнительных материалов в пункте 4.13 формы 4 настоящей заявки.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Шевырев Д.В., Терещенко В.П, Козлов В.А Immune Equilibrium Depends on the Interaction Between Recognition and Presentation Landscapes. Frontiers in immunology, Vol.12, P.3006. (год публикации - 2021)
10.3389/fimmu.2021.706136

2. Кузнецова М.С., Шику Х., Караулов А.В., Сенников С.В. Современные Т-клеточные технологии иммунотерапии солидных опухолей Медицинская иммунология (год публикации - 2021)

3. Терещенко В.П., Сенников С.В. Опухолевые ксенотрансплантанты как модель для доклинических испытаний генетически модифицированных клеточных препаратов Иммунология (год публикации - 2021)
10.33029/0206-4952-2021-42-6-0-0

Публикации

1. Шевченко Ю.А., Лопатникова Ю.А., Хантакова Ю.Н., Силков А.Н., Кузнецова М.С., Курилин В.В., Максютов А.З., Сенников С.В. In vitro Model of Suppression of the Alloantigen Response by Tolerogenic Dendritic Cells Transfected with Personalized DNA Constructs Encoding HLA Epitopes. Frontiers in Bioscience-Landmark, Т.27, №6, 170 (год публикации - 2022)
10.31083/j.fbl2706170

2. Кузнецова М.С., Шевченко Ю.А., Терещенко В. П, Филиппова Ю.Г., Алсаллум А., Алрхмун С., Волынец М.О., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Фенотип и цитотоксическая активность in vitro-генерированных противоопухолевых T-лимфоцитов с генно-модифицированным антигенраспознающим рецептором. Материалы Всероссийской конференции "Синтетическая биология и биофармацевтика", C.58 (год публикации - 2022)

3. Кузнецова М.С., Шевченко Ю.А., Терещенко В.П., Филиппова Ю.Г., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Фенотип и противоопухолевые эффекторные функции in vitro генерированных CAR-T-клеток, специфичных к ганглиозиду GD2. Вопросы онкологии, Т.68, №3S, С.161-162. (год публикации - 2022)

4. Терещенко В.П., Кузнецова М.С., Шевченко Ю.А., Фишер М.С., Курилин В.В., Алсаллум А., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Характеристика лимфоцитов с MAGE-A4 специфичным TCR-подобным CAR-рецептором in vitro. Иммунология, Т.43, №4, С.401-411 (год публикации - 2022)
10.33029/0206-4952-2022-43-4-401-411

5. Курилин В.В., Куликова Е.В., Шевченко Ю.А., Лопатникова Ю.А., Облеухова И.А., Хантакова Ю.Н., Максютов А.З., Кузнецова М.С., Христин А.А., Кирюшина Н.А., Козлов В.В., Сидоров С.В., Соколов А.В., Вицин А.Е., Шику Х., Сенников С.В. Dendritic cells transfected with a polyepitope DNA construct stimulate an antitumor cytotoxic response in various tumors. Molecular and Clinical Oncology, Vol.17, 155 (год публикации - 2022)
10.3892/mco.2022.2588

6. Филиппова Ю.Г., Кузнецова М.С., Шевченко Ю.А., Терещенко В.П., Фишер М.С., Курилин В.В., Пашкина Е.А., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Фенотип и эффекторные функции GD2-специфичных CAR-T-клеток in vitro. Иммунология, Т.43, №5, С.525-535 (год публикации - 2022)
10.33029/0206-4952-2022-43-5-525-535

7. Кузнецова М.С., Терещенко В.П., Шевченко Ю.А., Фишер М.С., Курилин В.В., Алсаллум А., Алрхмун С., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Фенотипические и функциональные особенности генерированных in vitro TCR-Т-клеток, специфичных к опухоль-ассоциированному антигену NY-ESO-1. Иммунология, Т.43, №5, С. 536-547 (год публикации - 2022)
10.33029/0206-4952-2022-43-5-536-547

8. Шевченко Ю.А., Кузнецова М.С., Христин А.А., Сидоров С.В., Сенников С.В. Современная терапия рака молочной железы: от тамоксифена до Т-клеточной инженерии Сибирский онкологический журнал, 21 (5): С.109-122 (год публикации - 2022)
10.21294/1814-4861-2022-21-5-109-122

9. Шевырев Д.В., Терещенко В.П., Сенников С.В. The enigmatic nature of the TCR-pMHC interaction: implications for CAR-T and TCR-T engineering. International Journal of Molecular Sciences, 23, 14728 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232314728

10. Булыгин А.С., Хантакова Ю.Н., Шкаруба Н.С., Шику Х., Сенников С.В. The role of metabolism on regulatory T cell development and its impact in tumor and transplantation immunity. Frontiers in Immunology, V.13 (год публикации - 2022)
10.3389/fimmu.2022.1016670

Публикации

1. Алсаллум А., Шевченко Ю.А., Сенников С.В. The Melanoma-Associated Antigen Family A (MAGE-A): A Promising Target for Cancer Immunotherapy? Cancers, 15, 1779 (год публикации - 2023)
10.3390/cancers15061779

2. Сенников С. В., Шевченко Ю. А., Курилин В. В., Алрхмун С., Филлипова Ю. Г., Лопатникова Ю. А., Алсаллум А., Фишер М. С., Перик-Заводский Р. Ю., Булыгин А. С., Кузнецова М. С., Терещенко В. П., Киреев Ф. Д., Назаров К. В., Акахори Я., Шику Х., Силков А. Н. Функциональная и фенотипическая характеристика противоопухолевых Т-лимфоцитов с генно-модифицированным антигенраспознающим рецептором. Материалы XVII Всероссийской научно-практической конференции имени А.Ю. Барышникова с международным участием "Новые перспективные противоопухолевые препараты и медицинские технологии: проблемы, достижения, перспективы" (Москва, 20-21 апреля 2023г),, с. 76 (год публикации - 2023)

3. Алрхмун С., Сенников С.В. The Role of Tumor-Associated Antigen HER2/neu in Tumor Development and the Different Approaches for Using It in Treatment: Many Choices and Future Directions. Cancers, 14, 6173 (год публикации - 2023)
10.3390/cancers14246173

4. Алсаллум А., Шевченко Ю., Фишер М., Филиппова Ю., Перик-Заводский Р., Перик-Заводская О., Алрхмун С., Лопатникова Ю., Курилин В., Волынец М., Завьялов Е., Соловьева О., Акахори Я., Шику Х., Силков А., Сенников С. Exploring TCR-like CAR-Engineered Lymphocyte Cytotoxicity against MAGE-A4. International Journal of Molecular Sciences, 24, 15134 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms242015134

5. Алсаллум А., Алрхмун С., Шевченко Ю., Фишер М., Филиппова Ю., Перик-Заводский Р., Перик-Заводская О., Лопатникова Ю., Курилин В., Волынец М., Акахори Я., Шику Х., Силков А., Сенников С. TCR-Engineered Lymphocytes Targeting NY-ESO-1: In Vitro Assessment of Cytotoxicity against Tumors. Biomedicines, 11, 2805 (год публикации - 2023)
10.3390/biomedicines11102805

6. Алрхмун С., Перик-Заводская О.Ю., Волынец М.О., Лопатникова Ю.А., Шевченко Ю.А., Фишер М.С., Перик-Заводский Р.Ю., Курилин В.В., Силков А.Н., Сенников С.В. Получение полных последовательностей Т-клеточных рецепторов CD8+ Т-клеток, специфичных к опухоль-ассоциированному антигену HER-2/NEU, с помощью секвенирования единичных клеток и нейронной сети ERGO-II. Cб. тез. X Международной конференции молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов и молекулярных биологов (26-29 сентября 2023, АНО «Инновационный центр Кольцово»), c.12-13 (год публикации - 2023)
10.25205/978-5-4437-1526-1-9

7. Хантакова Ю.Н., Сенников С.В. T-helper cells flexibility: the possibility of reprogramming T cells fate. Frontiers in Immunology, 14:1284178 (год публикации - 2023)
10.3389/fimmu.2023.1284178

8. Перик-Заводская О., Перик-Заводский Р., Шевченко Ю., Фишер М., Волынец М., Алрхмун С., Назаров К., Алсаллум А., Лопатникова Ю., Курилин В., Жукова Ю., Филиппова Ю., Соловьева О., Завьялов Е., Акахори Я., Шику Х., Силков А., Сенников С. Секвенирование РНК единичных клеток раскрывает транскриптомные характеристики NY-ESO-1-специфичных TCR Т-клеток в модели меланомы SK-MEL-37. Cб. тез. X Международной конференции молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов и молекулярных биологов (26-29 сентября 2023, АНО «Инновационный центр Кольцово»), c. 49-50 (год публикации - 2023)
10.25205/978-5-4437-1526-1-28

9. Алсаллум А., Шевченко Ю.А., Фишер М.С., Филиппова Ю.Г., Перик-Заводский Р.Ю., Перик-Заводская О.Ю., Алрхмун С., Лопатникова Ю.А., Курилин В.В., Волынец М.О., Акахори Я., Шику Х., Силков А.Н., Сенников С.В. Изучение цитотоксичности лимфоцитов с TCR-подобным CAR-модифицированным рецептором, специфичным к MAGE-A4 in vitro. Cб. тез. X Международной конференции молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов и молекулярных биологов (26-29 сентября 2023, АНО «Инновационный центр Кольцово»), с.554-555 (год публикации - 2023)
10.25205/978-5-4437-1526-1-286

10. Лопатникова Ю.А., Шевченко Ю.А., Филиппова Ю.Г., Фишер М.С., Облеухова И.А., Завьялов Е.Л., Соловьева О.И., Разумов И.А., Акахори Я., Шику Х., Сенников С.В. Разработка экспериментальных моделей ксенотрансплантата опухолей человека на мышах для доклинических исследований in vivo препаратов для клеточной иммунотерапии. Иммунология, Том 44, №6, С.709-720 (год публикации - 2023)
10.33029/0206-4952-2023-44-6-709-720

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
На данном этапе проекта было завершено доклиническое исследование клеточных препаратов для иммунотерапии, в том числе разработанных и полученных в ходе выполнения НИР. Анализ распределения anti-NY-ESO-1 TCR-T клеток с ксенотрансплантатом опухолевой линии человека SK-Mel-37 показал отличия по персистенции данных клеток в селезенке и лимфоузлах по сравнению с контрольными клетками и увеличение содержания этих клеток в самой опухоли. Анализ противоопухолевой активности полученных генно-модифицированных Т-клеток, специфичных к антигенам HER2 в модели ксенотрансплантата на 2 разных линиях иммунодефицитных мышах показал, что независимо от уровня иммунодефицита у мышей экспериментальная терапия приводит к значимому снижению размеров опухоли. Однако предположение об увеличении эффективности терапии при использовании нескольких типов клеток, нацеленных на разные антигены не оправдалось. Комбинации клеток anti-NY-ESO-1+anti-GD2+anti-MAGE-A4 и anti-NY-ESO-1+anti-HER2 не показали значимого влияния на размер опухолевого узла, что возможно связано со снижением количества клеток каждой специфичности при формировании комбинационных вакцин. Вероятно, стоит рассмотреть комбинацию TCR-T клеточной терапии с различными типами иммунотерапии, например: супрессией чек-пойнт молекул, предварительным использованием онколитических вирусов, комбинацией с биспецифическими антителами и т.п. С использованием полученных на предыдущем этапе последовательностей рецепторов распознающих эпитопы PRAME и/или MART-1 были спроектированы плазмиды, осуществлен их синтез и дальнейшая наработка и амплификация в бактериальном штамме E. Coli. Подобраны оптимальные условия и протокол для доставки полученной плазмиды в упаковочные клетки HEK293T, в которых происходит сборка лентивирусной конструкции. Произведён сбор лентивирусов, их концентрация, определён титр и содержание вирионов. Вирусная трансдукция CD3 лимфоцитов здоровых доноров с помощью данной конструкции показала эффективность не менее 30 %, жизнеспособность не менее 95% при соотношении количества клеток и вирусных частиц равном 1:1. Фенотипический анализ полученных клеток показал состав: CD4+, CD8+ и CD4+CD8+, при этом большая часть этих клеток представлена наивными T-клетками, что обеспечивает их долговременное существование и способность к дифференцировке в эффекторные клетки. Оценка цитотоксичности in vitro с использованием опухолевых клеточных линий человека SK-Mel-5 и SK-Mel-37 (линия HCT-116 - в качестве контроля) показала способность трансдуцированных клеток к уничтожению 30-65% опухолевых клеток в зависимости от клеточной линии. Также показано, что ген-модифицрованные клетки при взаимодействии с опухолевыми клетками-мишенями продуцируют достоверно большие количества IFN-γ, перфорина, гранзима B, IL-2, IL-17A, IL-4, IL-10, IL-6, TNF-α, Fas по сравнению с активированными T-клетками без лентивирусной трансдукции, и являются активированными клетками с высоким уровнем дегрануляции по сравнению с клетками без трансдукции. Для анти-Her2/neu и анти-MAGE-A3 TCR-T клеток был проведен анализ транскриптома после взаимодействия с опухолевыми клетками с помощью таргетированного секвенирования РНК единичных клеток на платформе единичных клеток BD Rhapsody. В клетках с ген-модифицированными рецепторами после наблюдалась активация генных сигнатур активации Т-клеток и сигналинга через антиген-специфический рецептор. При оценке секретома трансдуцированных анти-Her2/neu и анти-MAGE-A3 конструкциями Т-клеток в сравнении с нетрасдуцированными Т-клетками наблюдалось повышение продукции IL-2, Granzyme B, TNF-a, IFN-g. Таким образом, показаны значимые изменения транскриптома и секретома, подтверждающие распознавание Т-клеточным рецептором специфического антигена и запуск эффективного цитотоксического иммунного ответа, включая формирование эффекторной популяции клеток. Доклиническое исследование противоопухолевой активности CAR-T клеток против GD2, и TCR-like CAR Т-клеток против MAGE-A4 включало анализ влияния на интенсивность опухолевого роста и определение кинетики и распределения клеток при экспериментальной терапии. Несколько серий экспериментов на иммунодефицитных мышах линии NRG с ксенотрансплантатом клеточной линии SK-Mel-37 показало, что терапия ген-модифицированными клетками anti-GD2 CAR-T и anti-MAGE-A4 TCR-like CAR Т позволяет значимо уменьшать размер опухоли, при внутриопухолевом введении. В исследовании кинетики распределения клеток использовали anti-HER2 TCR T, anti-GD2 CAR-T, anti-MAGE-A4 TCR-like CAR Т-лимфоциты. Показано, что контрольные и ген-модифицированные клетки значимо различаются по персистенции в органах. Трансдуцированные клетки с низкой частой встречались в крови, легких и печени. При этом anti-MAGE-A4 TCR-like CAR клетки к 6 дню уходят из опухолевого узла, а в головном мозге их количество повышается с 1 по 3 день. Для anti-GD2 CAR-T клеток характерно отсутствие в тимусе, низкое содержание в опухоли и высокое содержание с постепенным снижением в головном мозге. Для группы с введением anti-HER2 TCR Т-лимфоцитов показано их более высокое содержание в опухолевом узле, а также повышение к 9 дню в лимфоузлах. При изучении GD2-специфичных CAR T-клеток мышей показано увеличение содержания количества CD44+CD62L+ T-клеток центральной памяти, а при совместном культивировании anti-GD2-лимфоцитов и GD2-позитивных опухолевых клеток B78-21 наблюдается повышение клеток с экспрессией CD69 и CD107a. Показано, что CAR Т-клетки проявляют выраженную специфическую противоопухолевую цитотоксическую активность против клеток-мишеней по сравнению с нетрансдуцированными Т-клетками как in vitro так и in vivo. Данный подход может использоваться в качестве модельных экспериментов для ген-модифицированных клеток для разработок в области технологий иммунотерапии. Таким образом, в ходе выполнения проекта была подтверждена противоопухолевая активность клеток полученных по технологиям TCR, CAR-T и TCR-like CAR-T клеток к опухоль-ассоциированным антигенам. А также была разработана собственная технология по получению последовательности Т-клеточного рецептора, и созданы лентивирусные конструкции к опухолевым антигенам HER2, MAGE-A3, PRAME, MART-1 для вирусной трансдукции, и подтверждена эффективность получаемых с их помощью клеток формировать эффективный противоопухолевый специфический иммунный ответ. Все поставленные задачи выполнены в полном объеме. За отчетный период опубликовано 18 статей с учетом 6 публикаций в журналах Q1. Поданы 3 заявки на патенты. Также поданы еще 2 статьи, которые проходят процесс рецензирования (Тексты статей и уведомления о приеме и регистрации заявок на патенты в Приложении).

Публикации

1. Алрхмун С. , Фишер М.С., Лопатникова Ю.А., Перик-Заводская О.Ю., Волынец М.О.. Перик-Заводский Р.Ю., Шевченко Ю.А., Назаров К.В., Филиппова Ю.Г., Алсаллум А., Курилин В.В., Силков А.Н., Сенников С.В. Targeting Precision in Cancer Immunotherapy: Naturally-Occurring Antigen-Specific TCR Discovery with Single-Cell Sequencing Cancers, 16 (23), 4020 (год публикации - 2024)
10.3390/cancers16234020

2. Шевченко Ю.А., Лопатникова Ю.А., Фишер М.С., Курилин В.В., Филиппова Ю.Г., Алсаллум А., Алрхмун С., Перик-Заводская О.Ю., Перик-Заводский Р.Ю., Назаров К.В., Булыгин А.С., Голикова Е.A., Шаньгина П.А., Гизбрехт А.А., Воробьева О.П., Силков А.Н., Сенников С.В. Применение метода секвенирования РНК единичных клеток для анализа последовательностей Т-клеточного рецептора и создания генетически-модифицированных Т-клеток, нацеленных на распознавание антигенов, ассоциированных с меланомой Иммунология (год публикации - 2025)

3. Филиппова Ю.Г., Шевченко Ю.А., Фишер М.С., Алрхмун С., Перик-Заводский Р.Ю., Перик-Заводская О.Ю., Лопатникова Ю.А., Курилин В.В., Волынец М.О., Алсаллум А., Завьялов Е.Л., Соловьева О.И., Шику Х., Силков А.Н., Сенников С.В. Противоопухолевая активность и фенотипические свойства GD2-специфичных CAR Т-клеток in vitro и in vivo. Сборник тезисов XI Международной конференции молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов, молекулярных биологов и специалистов фундаментальной медицины - 2024 / АНО Инновационный центр Кольцово». — Новосибирск : ИПЦ НГУ, 2024. , С.726-727 (год публикации - 2024)
10.25205/978-5-4437-1691-6-357

4. Филиппова Ю.Г., Шевченко Ю.А., Сенников С.В. GD2-targeting therapy: a comparative analysis of approaches and promising directions Frontiers in Immunology, Vol.15:1371345 (год публикации - 2024)
10.3389/fimmu.2024.1371345

5. Перик-Заводская О.Ю., Перик-Заводский Р.Ю., Сенников С.В. Инновационные подходы в иммунологии: мультиомика единичных клеток и пространственная транскриптомика. Иммунология, 45 (4): 414-426. (год публикации - 2024)
10.33029/1816-2134-2024-45-4-414-426

6. Алсаллум А., Шевченко Ю.А., Сенников С.В. NY-ESO-1 antigen: A promising frontier in cancer immunotherapy. Clinical and Translational Medicine, e70020 (год публикации - 2024)
10.1002/ctm2.70020

7. Перик-Заводский Р.Ю., Перик-Заводская О.Ю., Волынец М.О, Алрхмун С., Сенников С.В. TCRscape - инструмент для мультимодального кластерирования единичных Т-клеток на основе последовательностей их Т-клеточных рецепторов и экспрессии ключевых генов 14-я Международная Мультиконференция "Биоинформатика регуляции и структуры геномов/ системная биология", 5-10 августа 2024г, г.Новосибирск, Россия (устный доклад). (год публикации - 2024)

8. Сенников С.В. Доклинические исследования противоопухолевых Т-лимфоцитов с генетически модифицированным антиген-распознающим рецептором Конференция GLP-PLANET V совместно с ассоциацией специалистов по лабораторным животным RUS-LASA, 3-5 июля 2024г, г.Санкт-Петербург, Россия (устный доклад). (год публикации - 2024)

9. Сенников С.В. Характеристика Т-лимфоцитов с генетически модифицированным Т клеточным рецептором к эпитопам опухоль-ассоциированных антигенов Петербургский международный онкологический форум "Белые ночи", 3-7 июля 2024г, г.Санкт-Петербург, Россия (устный доклад). (год публикации - 2024)

10. Алрхмун С., Фишер М.С., Лопатникова Ю.А., Перик-Заводская О.Ю., Волынец М.О., Перик-Заводский Р.Ю., Шевченко Ю.А., Назаров К.В., Филиппова Ю.Г., Алсаллум А., Курилин В.В., Силков А.Н., Сенников С.В. Современные подходы к иммунотерапии рака: выявление антигенспецифичных TCR с помощью секвенирования единичных клеток SBB-2024 Системная биология и биоинформатика 15-я Международная школа молодых ученых, 25-30 ноября 2024, г.Новосибирск, Россия (устный доклад). (год публикации - 2024)

11. Сенников С.В. Инновационная биотехнология получения антигенспецифичных Т-клеточных рецепторов "Среда деловых контактов. Биофармацевтические и медицинские технологии", 5 июня 2024г, г.Новосибирск, Россия (устный доклад). (год публикации - 2024)

12. Сенников С.В. Новые генетические технологии для персонализированной клеточной терапии онкозаболеваний Выездное совместное заседание Бюро Отделения медицинских наук РАН, Президиума СО РАН и Объединенного ученого совета СО РАН по медицинским наукам" О научно-технологическом развитии медицины Российской Федерации. Роль Сибирского отделения РАН", 10 апреля 2024г, г.Томск, Россия (устный доклад). (год публикации - 2024)

13. Филиппова Ю.Г. Противоопухолевая активность и фенотипические свойства GD2-специфичных CAR T-клеток in vitro и in vivo IX Международная конференция молодых учёных: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов, молекулярных биологов и специалистов фундаментальной медицины, 24-27 сентября 2024, п.Кольцово, Новосибирская область (год публикации - 2024)

14. Лопатникова Ю.А., Шевченко Ю.А., Филиппова Ю.Г., Фишер М.С., Облеухова И.А., Голикова Е.А., Корнеев А.А., Алрхмун С., Перик-Заводский Р.Ю., Савостьянова Т.А., Курилин В.В., Сенников С.В. Технологии оценки антиген-специфичных CD8+-лимфоцитов на основе мультимеров Иммунология, Т.45, №6, С.777-791 (год публикации - 2024)
10.33029/1816-2134-2024-45-6-777-791

15. Булыгин А.С., Филиппова Ю.Г., Алсаллум А., Алрхмун С., Киреев Ф.Д., Шевченко Ю.А., Фишер М.С., Перик-Заводский Р.Ю., Перик-Заводская О.Ю., Назаров К.В., Шику Х., Голикова Е.А., Облеухова И.А., Силков А.Н., Сенников С.В. Фенотип и продукция цитокинов TCR-подобными CAR/CAR/TCR T-клетками при контакте со сфероидами опухолевых клеток in vitro Иммунология (год публикации - 2025)

16. Алрхмун С., Фишер М.С., Лопатникова Ю.А., Перик-Заводская О.Ю., Волынец М.О., Перик-Заводский Р.Ю., Шевченко Ю.А., Назаров К.В., Филиппова Ю.Г., Алсаллум А., Курилин В.В., Силков А.Н., Сенников С.В. Усовершенствованная иммунотерапия рака: использование секвенирования единичных клеток для обнаружения естественных антигенспецифичных TCR XI Международная конференция молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов, молекулярных биологов и специалистов фундаментальной медицины — 2024 : сб. тез. / АНО Инновационный центр Кольцово». — Новосибирск : ИПЦ НГУ, 2024. , C.443-444 (год публикации - 2024)
DOI: 10.25205/978-5-4437-1691-6-217

17. Сенников С.В. Генетически модифицированные Т-лимфоциты для персонализированной клеточной терапии заболеваний человека Объединенный иммунологический форум, 29 июня - 4 июля, Псковская область, Пушкинские Горы, Россия (устный доклад). (год публикации - 2024)

18. Филиппова Ю.Г., Шевченко Ю.А., Назаров К.В., Курилин В.В., Фишер М.С., Шику Х., Сенников С.В. Фенотипические и функциональные характеристики GD2-специфичных CAR T-клеток мышей in vitro и in vivo Иммунология, Т.46, №2 (год публикации - 2025)

19. Алрхмун С. Усовершенствованная иммунотерапия рака: использование секвенирования единичных клеток для обнаружения естественных антигенспецифичных TCR IX Международная конференция молодых учёных: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов, молекулярных биологов и специалистов фундаментальной медицины, 24-27 сентября 2024, п.Кольцово, Новосибирская область (год публикации - 2024)

20. Алсаллум А. NY-ESO-1 TCR T-клетки проявляют мощную противоопухолевую активность в мышинной модели ксенотрансплантации меланомы SK-MEL-37 IX Международная конференция молодых учёных: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов, молекулярных биологов и специалистов фундаментальной медицины, 24-27 сентября 2024, п.Кольцово, Новосибирская область (год публикации - 2024)

21. Булыгин А.С., Филиппова Ю.Г., Алсаллун А., Алрхмун С., Киреев Ф.Д., Шевченко Ю.А., Фишер М.С., Перик-Заводский Р.Ю., Перик-Заводская О.Ю., Назаров К.В., Шику Х., Силков А.Н., Сенников С.В. Оценка метаболизма TCR-подобных CAR/CAR/TCR T-клеток в 3D-культуре Иммунология, Том 45, №6, С.691-700 (год публикации - 2024)
10.33029/1816-2134-2024-45-6-691-700

22. Алсаллум А., Алрхмун С., Перик-Заводская О.Ю., Фишер М.С., Волынец М.О., Лопатникова Ю.А., Перик-Заводский Р.Ю., Шевченко Ю.А., Филиппова Ю.Г., Соловьева О.И., Завьялов Е.Л., Курилин В.В., Шику Х., Силков А.Н., Сенников С.В. NY-ESO-1 TCR Т-клетки проявляют мощную противоопухолевую активность в мышиной модели ксенотрансплантации меланомы ксенотрансплантации меланомы SK-MEL-37 Сборник тезисов XI Международной конференции молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов, молекулярных биологов и специалистов фундаментальной медицины - 2024 / АНО Инновационный центр Кольцово». — Новосибирск : ИПЦ НГУ, 2024., C.599-600 (год публикации - 2024)
10.25205/978-5-4437-1691-6-296

23. Алрхмун С., Фишер М.С., Лопатникова Ю.А., Перик-Заводская О.Ю., Волынец М.О., Перик-Заводский Р.Ю., Шевченко Ю.А., Назаров К.В., Филиппова Ю.Г., Алсаллум А., Курилин В.В., Силков А.Н., Сенников С.В. Современные подходы к иммунотерапии рака: выявление антигенспецифичных TCR с помощью секвенирования единичных клеток. Мультишкола молодых ученых. Системная биология и биоинформатика (SBB-2024): 15-я международная школа молодых ученых. Генетика, геномика, биоинформатика и биотехнология растений (PlantGen School 2024): 4-я школа молодых ученых (25–30 ноября 2024 г., Новосибирск); тезисы докладов / Ин-т цитологии и генетики Сиб. отд-ния Рос. акад. наук. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 2024. , C.1 (год публикации - 2024)
10.18699/SBB-PlantGen-2024-01

24. Сенников С.В. Генетические технологии для персонализированной клеточной терапии онкозаболеваний VIII Сеченовский международный биомедицинский саммит, 6-7 ноября 2024г, Москва, Россия (устный доклад). (год публикации - 2024)

25. Голикова Е.А., Альшевская А.А., Алрхмун С., Сивицкая Н.А., Сенников С.В. TCR-T cell therapy: current development approaches, preclinical evaluation, and perspectives on regulatory challenges. Journal of Translational Medicine, 22:897 (год публикации - 2024)
10.1186/s12967-024-05703-9

26. Перик-Заводский Р.Ю., Перик-Заводская О.Ю., Волынец М.О., Алрхмун С., Сенников С.В. TCRscape – инструмент для мультимодального кластерирования единичных Т-клеток на основе последовательностей их Т-клеточных рецепторов и экспрессии ключевых генов Биоинформатика регуляции и структуры геномов / системная биология: Четырнадцатая международная мультиконференция : Тез. докл. (Россия, Новосибирск, 5–10 авг. 2024 г.) / Ин-т цитологии и генетики СО РАН; Новосиб. нац. исслед. гос. ун-т. – Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 2024. – XXXVI с., 2372 с., C.2156-2159 (год публикации - 2024)
10.18699/bgrs2024-12.3-08

27. Алсаллум А., Алрхмун А., Перик-Заводская О.Ю., Фишер М.С., Волынец М.О., Лопатникова Ю.А., Перик-Заводский Р.Ю., Шевченко Ю.А., Филиппова Ю.А., Соловьева О.И., Заьялов Е.Л., Курилин В.В., Шику Х., Силков А.Н., Сенников С.В. Decoding NY-ESO-1 TCR T Cells: Transcriptomic Insights Reveal Dual Mechanisms of Tumor Targeting in a Melanoma Murine Xenograft Model. Frontiers in Immunology, Vol.15 (год публикации - 2024)
10.3389/fimmu.2024.1507218

28. Сенников С.В., Волынец М.О., Алрхмун С., Перик-Заводский Р.Ю., Перик-Заводская О.Ю., Фишер М.С., Лопатникова Ю.А., Шевченко Ю.А., Назаров К.В., Филиппова Ю.А., Алсаллум А., Курилин В.В., Силков А.Н. Modified Dendritic cell-based T-cell expansion protocol and single-cell multi-omics allow for the selection of the most expanded and in vitro-effective clonotype via profiling of thousands of MAGE-A3-specific T-cells. Frontiers in Immunology, 15:1470130. (год публикации - 2024)
10.3389/fimmu.2024.1470130

Возможность практического использования результатов
Результаты проекта имеют прямое практическое значение, направленную на совершенствование персонализированной терапии злокачественных новообразований, основанной на индивидуальном подходе к лечению каждого пациента. Полученные ДНК-конструкции и протоколы получения CAR и TCR Т-клеток человека расширяет спектр онколгических заболеваний, при которых возможно применять клеточные генно-инженерные технологии для лечения больных. Применение генетически модифицированных Т-лимфоцитов в лечении онкологии может сократить затраты на традиционные методы лечения, увеличить эффективность лечения и повысить сроки без рецидивного периода.