Разработка методов определения концентрации цитостатических препаратов в биологических жидкостях и системах контролируемого высвобождения

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-73-10046

НазваниеРазработка методов определения концентрации цитостатических препаратов в биологических жидкостях и системах контролируемого высвобождения

Руководитель Горячева Ольга Алексеевна, кандидат наук (признаваемый в РФ PhD)

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" , Саратовская обл

Конкурс №61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-205 - Аналитическая химия

Ключевые слова Цитостатические препараты, митоксантрон, аналитическая химия, флуоресцентные квантовые точки, контролируемое высвобождение, микрокапсулы, тушение флуоресценции, биожидкости, биоанализ

Код ГРНТИ31.19.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на решение фундаментальной научной проблемы связанной с развитием подходов к определению концентрации цитостатических препаратов в биологических объектах для обоснованного применения систем контролируемого пролонгированного высвобождения цитостатиков при химиотерапии злокачественных новообразований. По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, press-release 292, December 15, 2020) в 2020 году в 185 странах число новых случаев заболевания рака возросло до 19,3 миллионов, 10 миллионов человек скончались в результате болезни. По статистике рак может быть диагностирован в течение жизни у каждого пятого жителя планеты, каждый восьмой мужчина и каждая одиннадцатая женщина умрут от этого заболевания. По данным Всемироной организации здравоохранения (World Health Organization, Russian Federation Cancer Country Profile 2020) в 2019 году в Российской федерации было зарегистрировано 543045 новых случаев заболевания и 314611 смертей в результате протекания болезни. По прогнозам, к 2040 году число ежегодных новых случаев онкологических заболеваний может возрасти на 47 процентов и достигнуть 28,4 млн. Цитостатическая химиотерапия злокачественных новообразований основана на применении цитостатических препаратов, тормозящих размножение и вызывающих апоптоз клеток, не способных делиться вследствие воздействия препарата - цитостатика. Ввиду высокой токсичности цитостатических препаратов, для достижения лечебного эффекта необходимо максимально точное поддержание терапевтического диапазона их концентраций. Для этого важна разработка как систем мониторинга концентрации цитостатиков в биожидкостях, так и обоснованное использование систем их контролируемого высвобождения, позволяющих снизить общую дозу и частоту введения препарата, а так же обеспечить его накопление в определенном органе за счет использования адресности доставки. В связи с этим, развитие подходов к определению концентрации цитостатических препаратов в биожидкостях и кинетики их пролонгированного высвобождения является актуальной задачей. Отсутствие надежных аналитических методов препятствует контролю концентрации цитостатиков на клеточном уровне. Так же отсутствие надежных методов определения локальной концентрации цитостатиков тормозит разработку и внедрение в медицинскую практику систем контролируемого пролонгированного высвобождения. Тяжело оценивать эффективность терапии не зная кинетики релиза препарата. Особенно остро данная проблема касается цитостатика митоксантрона, являющегося производным антрахинона, который, внедряясь между слоями пар оснований ДНК, нарушает ее матричную активность и ингибирует фермент топоизомеразу II. Особенность митоксантрона состоит в склонности его молекулы к ди- и три-мерообразованию, высокой чувствительностью всех процессов к рН, ионной силе, концентрации, присутствию компонентов биожидкостей, что делает практически невозможным определение его концентрации в биожидкостях, либо системах пролонгированного высвобождения. Отсутствие такой возможности в настоящее время сдерживает развитие систем пролонгированного высвобождения одного из востребованных цитостатиков, применяемого для лечения многих видов онкологических заболеваний. В перспективе данный подход предполагается распространить на другие цитостатические препараты. Проект носит комплексный междисциплинарный характер и предполагает использование методов нанотехнологий, неорганического синтеза, физической и аналитической химии, оптики и биофотоники. Проект направлен на разработку методик определения митоксантрона, которая будет использована для определения свободного митоксантрона в биожидкостях человека на основе изменения интенсивности и кинетики затухания флуоресценции полупроводниковых квантовых точек. Так же данная система ляжет в основу мониторинга остаточной концентрации митоксантрона локально в средствах прологнированного высвобождения. Это позволит разработать метод контроля скорости релиза митоксантрона из средств пролонгорованного высвобождения. Отсутствие такой возможности в настоящее время сдерживает развитие систем пролонгированного высвобождения одного из востребованных цитостатиков, применяемого для лечения многих видов рака. Конкретной научной задачей в рамках проекта является разработка подхода к определению концентрации цитостатиков в сложных матрицах (биожидкостях и локально в системах пролонгированного высвобождения) на основе тушения флуоресценции полупроводниковых квантовых точек (КТ). Связываясь с поверхностью КТ, митоксантрон (как и другие цитостатики – производные антрахинона) выступает акцептором, приводя к тушению флуоресценции КТ. Тщательное изучение влияния состава и архитектуры КТ на их флуоресцентные характеристики и кинетические закономерности тушения позволит выбрать оптимальные КТ; охарактеризовать взаимодействие не только цитостатик - КТ, но и взаимодействие митоксантрона с компонентами биожидкостей и систем контролируемого пролонгированного высвобождения (схема в приложенном файле). Среди используемых в настоящее время в химиотерапии злокачественных образований цитостатических препаратов в качестве модели выбран именно митоксантрон, потому что ввиду особенностей строения его молекулы отсутствуют надежные методы определения его концентрации. Полученные результаты будут впоследствии расширены на родственные препараты. Для достижения поставленной задачи будут проведены следующие исследования: 1. Наработка оптимальных полупроводниковых КТ для наиболее эффективного тушения в присутствии митоксантрона. Несколько типов КТ будут получены, модифицированы и использованы для анализа. 2. Изучение кинетики тушения флуоресценции КТ в присутствии митоксантрона на основе зависимости (1) интенсивности флуоресценции КТ и (2) кинетики ее затухания (времени жизни) от концентрации митроксантрона. Установление механизма тушения флуоресценции КТ митоксантроном. 3. Характеризация взаимодействия митоксантрона с компонентами биожидкостей и систем пролонгированного высвобождения на основе изменения тушения митоксантроном флуоресценции КТ в их присутствии. 4. Мониторинг кинетики пролонгированного высвобождения митоксантрона из различных систем регулирования релиза на основе остаточной концентрации митоксантрона (мониторинг интенсивности флуоресценции КТ в присутствии остаточных концентраций митоксантрона во времени). 5. Использование систем пролонгированного высвобождения митоксантрона (содержащих КТ-митоксантрон) в биологичесих объектах.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Горячева О.А. Bioconjugation techniques for quantum dots and gold nanoparticles for immunochemical assay Proc. SPIE 12194, Computational Biophysics and Nanobiophotonics, Proc. SPIE 12194, Computational Biophysics and Nanobiophotonics, 1219419 (год публикации - 2022)
10.1117/12.2626244

2. Мошков А.С., Мещерякова С.А., Строкин П.Д., Дрозд Д.Д., Горячева И.Ю., Горячева О.А. Hydrophilization parameters influencing the properties of shelled alloyed QDs Proc. SPIE 12194, Computational Biophysics and Nanobiophotonics, Proc. SPIE 12194, Computational Biophysics and Nanobiophotonics, 121941A (год публикации - 2022)
10.1117/12.2626340

3. Горячева О.А. Определение высокотоксичных веществ методами иммунохимического анализа с использованием полупроводниковых наноструктур Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2021: Сборник статей Всероссийской школы-семинара, Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2021: Сборник статей Всероссийской школы-семинара / под ред. проф. Ан.В. Скрипаля. – Саратов: Изд-во Саратовский источник, 2021. С 103-106 (год публикации - 2021)

4. Дрозд Д.Д., Строкин П.Д., Мошков А.С., Горячева О.А., Горячева И.Ю. Квантовые точки на основе твердых растворов как люминесцентная метка для аналитических систем Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2021: Сборник статей Всероссийской школы-семинара, Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2021: Сборник статей Всероссийской школы-семинара / под ред. проф. Ан.В. Скрипаля. – Саратов: Изд-во Саратовский источник, 2021. С 53-56 (год публикации - 2021)

5. Строкин П.Д., Дрозд Д.Д., Мошков А.С., Горячева О.А., Горячева И.Ю. Модификация квантовых точек на основе твёрдых растворов тиосоединениями Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2021: Сборник статей Всероссийской школы-семинара, Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2021: Сборник статей Всероссийской школы-семинара / под ред. проф. Ан.В. Скрипаля. – Саратов: Изд-во Саратовский источник, 2021. С 78-81 (год публикации - 2021)

6. Горячева О.А., Дрозд Д.Д., Понамарёва Т.С. Quantum dots for control the concentrations of anthracycline antibiotics Institute of Electrical and Electronics Engineers, IEEE, 2022. – С. 01-01 (год публикации - 2022)
10.1109/ICLO54117.2022.9839905

7. Горячева О.А., Кокорина А.А., Подколодная Ю.А., Мишра П.К., Горячева И.Ю. Express test for NT-proBNP competitive detection based on lateral flow immunoassay using silanized fluorescent quantum dots Talanta Open, Т. 7. – С. 100186. (год публикации - 2023)
10.1016/j.talo.2023.100186

8. Е. А. Мордовина, В. А. Берденкова, А. А. Бакал, Д. В. Цюпка, А. А. Кокорина, Ю. А. Подколодная, О. А. Горячева, И. Ю. Горячева Fluorescent nanosized PAMAM dendrimers: one-step formation of a bright blue fluorophore on terminal groups and its optical properties Известия Саратовского университета. НОВАЯ СЕРИЯ. СЕРИЯ ФИЗИКА (год публикации - 2023)

9. Д.В. Цюпка, Е.А. Мордовина, Т.С. Пономарёва, Д.Д. Дрозд, И.Ю. Горячева, О.А. Горячева Luminescence behavior of colloid quantum dots in the presence anthracycline antibiotic mitoxantrone: surface interaction and luminescence quenching, size and composition dependence, potential for clinical study Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 671, 131648 (год публикации - 2023)
10.1016/j.colsurfa.2023.131648

10. Горячева О.А., Дрозд Д.Д., Понамарёва Т.С. Quantum dots for control the concentrations of anthracycline antibiotics IEEE, 21955495, c. 1 (год публикации - 2022)
10.1109/ICLO54117.2022.9839905

11. Мещерякова С.А., Дрозд Д.Д., Горячева О.А., Горячева И.Ю. Повышение чувствительности аналитических систем методом разрешенной во времени спектрометрии МЕТОДЫ КОМПЬЮТЕРНОЙ ДИАГНОСТИКИ В БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ - 2022 сборник статей Всероссийской школы-семинара. Саратовский национальный исследовательский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского. Саратов, 2022, с.24-26 (год публикации - 2022)

12. С.А. Мещерякова, И.С. Матлахов, П.Д. Строкин, Д.Д. Дрозд, И.Ю. Горячева, O. A. Горячева Fluorescent Alloyed CdZnSeS/ZnS Nanosensor for Doxorubicin Detection Biosensors, 2023, 13 (6), 596 (год публикации - 2023)
10.3390/bios13060596

13. О.А. Горячева, Пиденко П.С., Маркин А.В., Маркина Н.Е., Цюпка Д.В., Мордовина Е.А., Пономарева Т.Д., Мещерякова С.А., Корнилов Д.А., Строкин П.Д., Дрозд Д.Д., Подколодная Ю.А., Ковыршина А.А. , Морозова И.В., Шелехова Т.В., Горячева И.Ю. Current trends and challenges in the mitoxantrone measuring in biofluids and new pharmaceutical systems TrAC Trends in Analytical Chemistry, 169, c.117373 (год публикации - 2023)
10.1016/j.trac.2023.117373

Публикации