Разработка полимер-модифицированных 3D-пористых кальций-фосфатных структур на поверхности титановых имплантатов в качестве системы доставки биологически активных веществ, оценка их действия на клеточную жизнедеятельность методом лазерной интерференционной микроскопии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-73-10265

НазваниеРазработка полимер-модифицированных 3D-пористых кальций-фосфатных структур на поверхности титановых имплантатов в качестве системы доставки биологически активных веществ, оценка их действия на клеточную жизнедеятельность методом лазерной интерференционной микроскопии

Руководитель Комарова Екатерина Геннадьевна, Кандидат технических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук , Томская обл

Конкурс №61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-603 - Фундаментальные основы создания новых металлических, керамических и композиционных материалов

Ключевые слова Кальций-фосфатное покрытие, микродуговое оксидирование, технически чистый титан, полимер молочной кислоты, носитель лекарственного препарата, доставка лекарственного средства, лазерная интерференционная микроскопия, опухолевые и здоровые клетки, цитотоксичность in vitro, биореактор in vivo, антибактериальная активность

Код ГРНТИ76.09.39, 29.19.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Разработка и исследование устройств (носителей) для местной доставки биологически активных веществ (БАВ) и лекарственных средств могли бы уменьшить побочные эффекты, повысить эффективность существующих лекарств и открыть двери для новых методов лечения. В настоящее время активно изучаются и применяются синтетические полимеры (полимолочная кислота (PLA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), полиэтиленгликоль (PEG), термополиуретан (TUP), поликапролактон (PCL) и др.) в качестве носителей БАВ, поскольку они не вызывают значительного воспаления тканей в месте имплантации. В этом случае скорость высвобождения препарата может контролироваться различными механизмами: диффузией из матрицы, которая остается неповрежденной, одновременным высвобождением препарата и деградацией матрицы или вытеснением препарата осмотическим давлением. Кальций-фосфаты (КФ) (гидроксиапатит (ГА), трикальцийфосфат (ТКФ) и др.), обычно используемые в качестве матриксов и покрытий для реконструкции костной ткани, также являются хорошими кандидатами в качестве биоактивных носителей БАВ, доступных в различных формах, включая керамику, цементы, композитные и тонкие покрытия. Рассматриваемые в настоящее время как наиболее надежная альтернатива пластике дефектов костей аутологичным или аллогенным материалом, КФ могут резорбироваться клетками, обладать выраженными остеогенными свойствами и эффективны при реконструктивной хирургии участков кости, не несущих нагрузку, в ортопедии и травматологии, дентальной имплантологии, при онкологических поражениях костной ткани, стоматологии, хирургии уха, носа и горла. Для восстановления крупных дефектов костной ткани, испытывающих многоуровневые механические нагрузки (ортопедические эндопротезы, спицы, дентальные имплантаты, штифты, болты, сетки и т.д.) по-прежнему основными кандидатами остаются биоинертные металлы и сплавы, среди которых титан (Ti) и его сплавы занимают лидирующие позиции. Для придания металлам и сплавам биологически активных свойств применяются методы модифицирования поверхности посредством нанесения КФ покрытий с высокопористой структурой и шероховатой поверхностью, а передовые методы обработки и новые химические стратегии позволяют инкорпорировать БАВ и лекарственные средства в функционализированные поверхности. Любая патологическая ситуация (например, костная инфекция, опухоль костей, остеопороз и др.) неблагоприятно влияет на функционирование имплантата. Современные исследования систем доставки костных препаратов направлены на повышение остеогенного потенциала костных заменителей в здоровых костных участках и обеспечение адекватного костного ответа в патологических участках. Местное введение БАВ и лекарственных препаратов имеет многочисленные преимущества по сравнению с системным лечением с точки зрения терапевтической эффективности и переносимости. Другой современной проблемой, связанной с неполной совместимостью искусственных имплантатов с организмом, является высокая распространенность перипротезной инфекции (ППИ) в хирургической практике. По оценке ведущего учреждения травматолого-ортопедичекого профиля Российского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии имени Р.Р. Вредена Минздрава России (РНИИТО им. Р.Р. Вредена, Санкт-Петербург), процент повторных операций, выполненных в течение первых пяти лет после первичного эндопротезирования, составил 33%, а самой распространённой причиной ревизионной операции являлась бактериальная инфекция (в 64% случаев). Несмотря на высокий научный прорыв в области исследований искусственных систем доставки препаратов до сих пор остро стоит проблема неконтролируемого выхода, ненаправленного действия и короткого периода полувыведения препарата под действием ряда биомеханических и физико-химических факторов биологической среды. Недостаточно изучены кинетические механизмы высвобождения, направленности действия и дозировки лекарственных средств, необходимые для местного терапевтического или фармакологического действия и для стимулирования регенерации костной ткани. В этом аспекте, регулирование структурно-морфологических, физико-химических и биомеханических параметров имплантируемых систем для обеспечения контролируемого, пролонгированного и направленного (таргетного) выхода БАВ и лекарственных препаратов является актуальной фундаментальной и прикладной проблемой. Изучение реакции клеток человека, в том числе патологических (опухолевых), и патогенных микроорганизмов на действие БАВ и лекарственных препаратов, выделяемых искусственными системами доставки, является важной задачей, позволяющей приблизить нас к пониманию реальных регуляторных механизмов взаимодействия живых и искусственных систем in situ. Опираясь на литературные данные и научный задел коллектива авторов в настоящем проекте впервые будет предложено создание многоуровневого композиционного 3D-матрикса на основе титана с функционализированной поверхностью в качестве потенциальной системы доставки БАВ и антибактериальных препаратов и моделирование их функционирования при коррекции дефектов костной ткани, в том числе осложненных патологией (опухоль, инфекция), в ортопедии и травматологии, дентальной имплантологии и стоматологии. Впервые будет разработана технология двух-стадийной функционализации поверхности механически прочных биоинертных титановых (Ti) имплантатов, включающая в себя осаждение КФ 3D-покрытия с иерархической поровой структурой, имитирующей структуру регенерирующей кости и оптимальной для наполнения терапевтическим агентом, и последующую модификацию лекарственным средством, инкапсулированного (со)полимером на основе молочной кислоты, для контролируемого пролонгированного выхода и местной доставки препаратов. Впервые будет изучено in vitro влияние матрицы-носителя «Ti-КФ-полимер-препарат», содержащей лекарственный препарат, на патологически измененные (опухолевые) клетки методом лазерной интерференционной микроскопии (ЛИМ). Впервые будет изучено in vitro контролируемое высвобождение загруженных препаратов (антибиотики, иммуномодулирующий противоопухолевый цитокин интерферонового ряда) с учетом деградации двойной матрицы «КФ-полимер» и сохранение in vivo остеогенной способности матрицы-носителя на уровне мезенхимных стволовых клеток.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г. Effect of power of ultrasound during micro-arc oxidation on morphology, elemental and phase composition of calcium phosphate coatings Journal of Physics: Conference Series, Т. 2064, С. 012057 (год публикации - 2021)
10.1088/1742-6596/2064/1/012057

2. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г., Шаркеев Ю.П. Effect of power of ultrasound during micro-arc oxidation on phase composition and morphology of calcium phosphate coatings Abstracts of 15th International Conference "Gas Discharge Plasmas and Their Applications" GDP 2021 (Ekaterinburg, September 5–10, 2021). – Ekaterinburg: IEP UB RAS., С. 125 (год публикации - 2021)

3. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г. Microstructure and elemental composition of UMAO calcium phosphate coatings Procedia Structural Integrity, Т. 40, С. 207-213 (год публикации - 2022)
10.1016/j.prostr.2022.04.028

4. Хлусов И.А., Порохова Е.Д., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Шаркеев Ю.П., Юрова К.А., Литвинова Л.С. Scaffolds As Carriers of Drugs and Biological Molecules for Bone-Tissue Bioengineering Cell and Tissue Biology, Том 16, Выпуск 5, Страницы 412 - 433 (год публикации - 2022)
10.1134/S1990519X22050042

5. Просолов К.А., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Ложкомоев А.С., Казанцев С.О., Бакина О.В., Мишина М.В., Зима А.П., Кривощеков С.В., Хлусов И.А. и Шаркеев Ю.П. UMAOH Calcium Phosphate Coatings Designed for Drug Delivery: Vancomycin, 5-Fluorouracil, Interferon α-2b Case Materials, Том 15, Выпуск 13, Номер статьи 4643 (год публикации - 2022)
10.3390/ma15134643

6. Казанцева Е.А., Акимова Е.Б., Комарова Е.Г. Влияние длительности микродугового оксидирования на морфологию и структуру кальций-фосфатных покрытий Сборник трудов XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 26-29 апреля 2022 г.). – Томск: Изд-во Томского политехнического университета, Том 1. Физика, Страницы 83 - 85 (год публикации - 2022)

7. Просолов К., Казанцева Е., Ложкомоев А., Казанцев С., Сенькина Е., Комарова Е. Ultrasonic-assisted Micro-Arc Oxidation Deposition of Calcium Phosphate Coatings For Local Drug Delivery Applications Proceedings of 3rd biennial International Conference “Biomaterials and Novel Technologies for Healthcare (BIOMAH), October 18-21, 2022. Rome – Italy. National Research Council, Страницы 172-173 (год публикации - 2022)

8. Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Просолов К.А., Казанцев С.О., Ложкомоев А.С. Structure, Morphology and Composition of Composite PLGA/CaP/Ti Scaffolds for Drug Delivery AIP Conference Proceedings (год публикации - 2023)

9. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г. Структура и свойства кальций-фосфатных покрытий, сформированных методом микродугового оксидирования в условиях периодического по времени ультразвука Сборник материалов XVI Международной конференции «Механика, ресурс и диагностика материалов и конструкций» (Екатеринбург, 16–20 мая 2022 г.). – Екатеринбург: ИМАШ УрО РАН, Страницы 68 (год публикации - 2022)

10. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г., Уваркин П.В. Изучение адгезионно- когезионной прочности УЗ/МДО кальций-фосфатных покрытий на титане методом скретч тестирования Сборник трудов XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 25-28 апреля 2023 г.) – Т.1: Физика. – Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2023., Том 1. Физика, Страницы 180 - 182 (год публикации - 2023)

11. Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Просолов К.А., Лугинин Н.А., Уваркин П.В., Толкачева Т.В. Electrochemical and Mechanical Properties of the Composite "PLGA/CaP/Ti" Scaffolds for Targeted Drug Delivery ASAM-8. The 8th Asian Symposium on Advanced Materials: Book of Abstracts, July 03 – 07, 2023. – Novosibirsk: Boreskov Institute of Catalysis Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 2023., Страницы 75-76 (год публикации - 2023)
https://drive.google.com/file/d/1mDlSvpphKINHKJ-KYennGFWnGT3ibCby/view

12. Просолов К.А., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Ложкомоев А.С., Казанцев С.О., Сенькина Е.И. Vancomycin-Loaded Porous Calcium Phosphate Coatings with PLGA Fabricated by Ultrasound-Assisted Micro-Arc Oxidation and Dip-Coating for Drug Delivery The 8th Asian Symposium on Advanced Materials: Book of Abstracts, July 03 – 07, 2023. – Novosibirsk: Boreskov Institute of Catalysis Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 2023., Страницы 171-172 (год публикации - 2023)

13. Комарова Е.Г., Акимова Е.Б., Казанцева Е.А., Порохова Е.Д., Хлусов И.А. Лазерная интерференционная микроскопия, как метод оценки in situ реакции раковых клеток в динамике взаимодействия с носителями противоопухолевых препаратов Тезисы докладов Международной конференции «Физическая мезомеханика. Материалы с многоуровневой иерархически организованной структурой и интеллектуальные производственные технологии», 11-14 сентября 2023 года, Томск, Россия., Страницы 470-471 (год публикации - 2023)

14. Сенькина Е.И., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Просолов К.А., Казанцев С.О., Ложкомоев А.С. Изучение биологических свойств биокомпозита «титан/кальций-фосфатное покрытие/полимер» с иммобилизованным ванкомицином Тезисы докладов Международной конференции «Физическая мезомеханика. Материалы с многоуровневой иерархически организованной структурой и интеллектуальные производственные технологии», 11-14 сентября 2023 года, Томск, Россия., Страницы 595-596 (год публикации - 2023)

15. Акимова Е.Б., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Порохова Е.Д., Хлусов И.А. Изучение реакции раковых клеток на носители противоопухолевого препарата методом лазерной интерференционной микроскопии Тезисы докладов II Международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств – традиции и перспективы», 04-06 октября 2023 года, Томск, Россия. Изд-во СибГМУ., Страницы 99-101 (год публикации - 2023)

16. Сенькина Е.И., Комарова Е.Г., Ложкомоев А.С., Казанцева Е.А., Просолов К.А. Импрегнация кальций-фосфатных покрытий системой PLGA/5-ФУ для пролонгированного высвобождения препарата Тезисы докладов II Международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств – традиции и перспективы», 04-06 октября 2023 года, Томск, Россия. Изд-во СибГМУ., Страницы 107-110 (год публикации - 2023)

17. Просолов К.А., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Лугинин Н.А., Кашин А.Д., Уваркин П.В., Шаркеев Ю.П. Enhanced Corrosion Resistance and Mechanical Durability of the Composite PLGA/CaP/Ti Scaffolds for Orthopedic Implants Polymers, Том 16, Выпуск 6, Страницы 826 (год публикации - 2024)
10.3390/polym16060826

18. Комарова Е.Г., Акимова Е.Б., Казанцева Е.А., Буяков А.С., Просолов К.А. Wettability, Topography and Chemistry of Composite PLGA/CaP/Ti Scaffolds for Targeted Drug Delivery Russian Physics Journal, Том 67, Выпуск 5, Страницы 533-541 (год публикации - 2024)
1064-8887/24/6705-0533

19. Комарова Е.Г., Ложкомоев А.С., Казанцева Е.А., Просолов К.А. Полимер-модифицированные кальций-фосфатные покрытия на костных имплантатах с противоопухолевой активностью Наука и технологии Сибири, Том 4, Выпуск 11 - Онкология: новейшие решения, Страницы 75-77 (год публикации - 2023)

20. Акимова Е.Б., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А. Изучение смачиваемости PLGA-модифицированного кальций-фосфатного покрытия в качестве носителя лекарственных средств Тезисы докладов Международной научно-технической молодежной конференции «Перспективные материалы конструкционного и функционального назначения», 11-15 декабря 2023 года, Томск, Россия. Изд-во Томского политехнического университета, Страницы 274-276 (год публикации - 2023)

21. Комарова Е.Г., Сенькина Е.И., Ложкомоев А.С., Казанцева Е.А., Просолов К.А., Казанцев С.О., Акимова Е.Б., Толкачева Т.В., Химич М.А., Шаркеев Ю.П. Controlled anticancer 5-Fluorouracil release from functionalized 5-FU/PLGA/CaP coating on titanium implants: Characterization, in vitro drug delivery and cytotoxicity Materials Today Communications, Том 39, Страницы 109332 (год публикации - 2024)
10.1016/j.mtcomm.2024.109332

22. Комарова Е.Г., Казанцева E.A., Просолов K.A., Ложкомоев А.С., Казанцев С.О. Разработка композитных скаффолдов системы «полимер/кальций-фосфат/титан» для адресной доставки лекарственных веществ Тезисы докладов Международной конференции «Физическая мезомеханика материалов. Физические принципы формирования многоуровневой структуры и механизмы нелинейного поведения», 5-8 сентября 2022 г., Томск, Россия. – Новосибирск: ИПЦ НГУ, Страницы 437-438 (год публикации - 2022)
10.25205/978-5-4437-1353-3-261

Публикации