КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 21-74-10018
НазваниеМолекулярные основы синдрома Тричера Коллинза-Франческетти.
Руководитель Величко Артем Константинович, Кандидат биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии гена Российской академии наук , г Москва
Конкурс №61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология
Ключевые слова репарация ДНК, ядрышко, апоптоз, транскрипция, стабильность генома, рибосомопатии
Код ГРНТИ34.15.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Рибосомопатии представляют собой наследственные тканеспецифические заболевания, возникающие в результате мутаций рибосомных белков или факторов, вовлеченных в биогенез рибосом. Было предложено несколько моделей для объяснения того, как дисфункция аппарата синтеза белка так по-разному проявляется на фенотипическом уровне. Все большее количество исследований на моделях различных рибосомопатий показывает, что сигналы «рибосомного стресса» приводят к активации p53-зависимых сигнальных путей в определенных типах клеток. Ключевым последствием этого является ограниченная клеточными и тканевыми типами p53-опосредованная остановка клеточного цикла и/или апоптоз. Однако индуцированные рибосомным стрессом механизмы, которые приводят к активации p53 и, соответственно, к поражению одних клеток и сохранению других, до сих пор неизвестны.
Одним из распространенных типов рибосомопатий является синдром Тричера Коллинза-Франческетти (далее - синдром Тричера Коллинза) – тяжелое врожденное заболевание, частота которого составляет 1 случай на 50 000 новорожденных. Характерные аномалии, связанные с синдромом Тричера Колинза, заключаются в черепно-лицевой деформации и включают гипоплазию челюстных скул, косоглазие, волчью пасть и деформацию ушной раковины. В подавляющем (более 90%) числе случаев синдром вызывается мутациями в гене TCOF1, который кодирует локализующийся в ядрышке фосфопротеин. Считается, что мутации TCOF1, приводящие к снижению уровня его экспрессии или частичной потери функциональности, приводят к потере пролиферативного потенциала и p53-зависимому апоптозу клеток нервного гребня, что и обуславливает патогенез синдрома Тричера Коллинза.
До сих пор белок TCOF1 рассматривался только в качестве фактора процессивности РНК-полимеразы I, синтезирующей рибосомную РНК. Соответственно, и механизм развития синдрома Тричера Коллинза связывался с «рибосомным стрессом», т.е. с невозможностью поддерживать на необходимом уровне биогенез рибосом. В то же время, данные последних нескольких лет (в том числе и нашей лаборатории) свидетельствуют в пользу того, что более важную роль TCOF1 играет в процессах поддержания стабильности генома. Более того, некоторые косвенные данные говорят о том, что TCOF1 является далеко не только ядрышковым белком, но может быть вовлечен и во внеядрышковые ядерные процессы. Представленный проект направлен на изучение роли белка TCOF1 в клеточном ответе на генотоксический стресс, как возможном механизме патогенеза синдрома Тричера Коллинза.
Планируемые в рамках проекта исследования позволят, во-первых, улучшить наше понимание механизмов клеточного ответа на стресс, оперирующих как в ядрышке, так и, в целом, в ядре эукариотической клетки, и, во-вторых, по-новому взглянуть на молекулярные механизмы, лежащие в основе развития синдрома Тричера Коллинза, причиной которого являются мутации в гене TCOF1.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ