Роль природных полиморфизмов ДНК-полимеразы β в процессе эксцизионной репарации оснований

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-74-10103

НазваниеРоль природных полиморфизмов ДНК-полимеразы β в процессе эксцизионной репарации оснований

Руководитель Кладова Ольга Алексеевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова репарация ДНК, белково-нуклеиновые взаимодействия, белок-белковые взаимодействия, координация ферментов репарации, ДНК-полимераза β

Код ГРНТИ34.15.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
ДНК-полимераза β считается основной репарационной ДНК-полимеразой, участвующей в пути эксцизионной репарации оснований (BER), которая играет важную роль в восстановлении поврежденных гетероциклических оснований, обычно возникающих в результате алкилирования или окисления (Nemec et al., 2017; Pan et al., 2016; Zhou et al., 2016). Помимо этого, Pol β так же принимает участие в множестве других процессов в клетке, а именно: поддержке стабильности генома (Almeida & Sobol, 2007) и теломер (Fotiadou et al., 2004; Muftuoglu et al., 2006), участвует в процессе мейоза (Kidane et al., 2010) и негомологичном соединении концов ДНК (Horton et al., 1995; Ray et al., 2018). Экспрессия Pol β является необходимой для ответа клетки на возникновение повреждений в ДНК, появляющихся в ходе естественных клеточных процессов. Возникновение дефектов в ДНК-полимеразе β может приводить к преждевременному старению (Xu et al., 2008), онкологическим (Starcevic et al., 2004) и нейродегенеративным заболеваниям (Copani et al., 2006, 2007). В последнее время накапливаются данные о взаимосвязи некоторых полиморфных вариантов ферментов репарации с нарушением эффективности процесса репарации и, более того, ассоциации с некоторыми заболеваниями (например, Marsden C et al, Methods in Enzymology, 2017). Известно, что функционально дефицитные мутанты Pol β приводят снижению эффективности репарации ДНК, что сопровождается возникновением мутаций в геноме. Различные полиморфные варианты Pol β были выявлены в 30% опухолей разных типов (Rozacky et al., 2015; Starcevic et al., 2004). Было обнаружено, что некоторые из этих вариантов способствуют клеточной трансформации и устойчивости к химиотерапевтическим агентам, например к цисплатину (Kothandapani et al., 2013; Nemec et al., 2017; Zhou et al., 2016). В связи с этим в настоящее время важной и актуальной задачей является определение влияния аминокислотных замен, вызванных природными полиморфизмами гена ДНК-полимеразы β, на эффективность репарации повреждений по пути BER. В рамках проекта будет проведен и анализ активности природных полиморфных вариантов Pol β в процессе присоединения корректного нуклеотида к 3′-концу праймера, и установлена роль белок-белковых взаимодействий при передаче интермедиатов поврежденной ДНК между участниками пути BER, такими как ДНК-гликозилазы, АР-эндонуклеаза, ДНК-полимераза β и вспомогательные белки PCNA и XRCC1.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Кладова О.А., Федорова О.С., Кузнецов Н.А. The Role of Natural Polymorphic Variants of DNA Polymerase β in DNA Repair International journal of molecular sciences, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2390. https://doi.org/10.3390/ijms23042390 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23042390

2. Кладова О.А., Тюгашев Т.Е., Микушина Е.С., Соловьев Н.О., Кузнецов Н.А., Новопашина Д.С., Кузнецова А.А. Human Polβ Natural Polymorphic Variants G118V and R149I Affects Substate Binding and Catalysis International Journal of Molecular Sciences, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 5892. (год публикации - 2023)
10.3390/ijms24065892

3. Кладова О.А., Тюгашев Т.Е., Микушина Е.С., Кузнецов Н.А., Новопашина Д.С., Кузнецова А.А. The Activity of Natural Polymorphic Variants of Human DNA Polymerase β Having an Amino Acid Substitution in the Transferase Domain Cells, Cells 2023, 12(9), 1300 (год публикации - 2023)
10.3390/cells12091300

4. Кладова О.А., Тюгашев Т.Е., Якимов Д.В., Микушина Е.С., Новопашина Д.С., Кузнецов Н.А., Кузнецова А.А. The Impact of SNP-Induced Amino Acid Substitutions L19P and G66R in the dRP-Lyase Domain of Human DNA Polymerase β on Enzyme Activities International Journal of Molecular Sciences, 2024, 25(8), 4182 (год публикации - 2024)
10.3390/ijms25084182

5. Кладова О.А., Тюгашев Т.Е., Мирошников А.А., Новопашина Д.С., Кузнецов Н.А., Кузнецова А.А. SNP-Associated Substitutions of Amino Acid Residues in the dNTP Selection Subdomain Decrease Polβ Polymerase Activity Biomolecules, 14(5), 547 (год публикации - 2024)
10.3390/biom14050547

Публикации