КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 21-75-00063

НазваниеМолекулярные основы повышенной утомляемости постуральной мышцы при функциональной разгрузке

Руководитель Шарло Кристина Андреевна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем Российской академии наук , г Москва

Конкурс №60 - Конкурс 2021 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-104 - Физиология

Ключевые слова скелетная мышца, митохондриальный биогенез, функциональная разгрузка, вывешивание, мышечная утомляемость

Код ГРНТИ76.00.00

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Скелетная мышца чрезвычайно пластична, что позволяет ей адаптироваться к различным режимам двигательной активности путем изменения экспрессии генов, приводящих к формированию волокон, обладающих различным типом преобладающей в волокне изоформы миозина, типом метаболизма и функциональными свойствами, т е различным фенотипом. Состояние функциональной разгрузки скелетных мышц наблюдается при иммобилизации в травматологии, у больных, находящихся на длительном постельном режиме, при спинальных травмах и опорно-двигательных нарушениях, а также в условиях космического полёта. Данное состояние характеризуется, помимо атрофии мышц, снижением доли «медленных», окислительных мышечных волокон, обладающих повышенной устойчивостью к утомлению и большим количеством митохондрий, и увеличением доли «быстрых» скелетных волокон, что сопровождается повышением утомляемости мышц уже после первой недели функциональной разгрузки. Особенно сильно таким изменениям подвержены постуральные (позно-тонические) мышцы, у человека ответственные за поддержание вертикального положения тела. Фактор биогенеза митохондрий PGC1 альфа (коактиватор гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, 1-альфа, PPARGC1A) играет ключевую роль в регуляции количества митохондрий в скелетной мышце, и, отчасти, регуляции их работы, а также в обеспечении устойчивости мышц к утомлению. При функциональной разгрузке уровень экспрессии PGC1 альфа в камбаловидной мышце снижается, что сопровождается инактивацией PGC1 альфа-зависимых сигнальных путей и снижением количества митохондриальных ферментов в мышечных волокнах, что не может не отражаться на функциональном состоянии мышц. К настоящему моменту достаточно хорошо изучена регуляция экспрессии и активности ключевого регулятора митохондриального биогенеза, PGC1 альфа, в условиях адаптации мышц к повышенным нагрузкам, а также при различных системных патологических состояниях. Тем не менее, регуляция экспрессии PGC1 альфа и митохондриального биогенеза в целом на фоне пониженной активности постуральных мышц остаётся практически неизученной, несмотря на то, что ряд фактов (к примеру, тот факт что накопление ионов кальция в миоплазме мышечных волокон при вывешивании и активация МАП-киназы p38 не приводят к восстановлению экспрессии PGC1 альфа) свидетельствует о значимых различиях в регуляции экспрессии PGC1 альфа и в формировании устойчивого к утомлению фенотипа мышечных волокон при повышенной и при пониженной активности скелетных мышц. Хорошо известно, что экспрессия PGC1 альфа и экспрессия медленной изоформы тяжёлых цепей миозина (ТЦМ I) взаимно усиливают друг друга и часто активируются одними и теми же сигнальными путями (Liu, Liang et al. 2016), тем не менее, роль такой корегуляции in vivo до сих пор не исследована. В нашей лаборатории было обнаружено, что инактивация сигнального пути ТЦМ I/myh7b/микро-РНК-499, происходит уже на первые-третьи сутки вывешивания (Sharlo, Mochalova et al. 2020), что сопровождается соответствующими изменениями экспрессии PGC1 альфа, однако роль инактивации данного сигнального пути в снижении уровня биогенеза митохондрий при функциональной разгрузке до сих пор неизвестна. Также остается неизвестной роль инактивации АМПК в снижении уровня митохондриального биогенеза и развитии повышенной мышечной утомляемости на фоне функциональной разгрузки. Целью данного проекта является выявление причин повышения утомляемости постуральных мышц в условиях функциональной разгрузки и определение роли корегуляции миозиновых генов и митохондриального биогенеза в этом процессе. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи: проверка гипотезы о роли инактивации АМФ-зависимой протеинкиназы (АМПК) после 24 часов функциональной разгрузки (вывешивания) задних конечностей крыс в снижении экспрессии PGC1 альфа за счёт инактивации сигнального пути ТЦМ I/myh7b/микро-РНК-499 и эпигенетической инактивации промотора PGC1 альфа; выявление роли инактивации АМФ-зависимой протеинкиназы (АМПК) на ранних сроках функциональной разгрузки в снижении экспрессии PGC1 альфа и митохондриального биогенеза, эпигенетической инактивации промотора PGC1 альфа и развитии повышенной утомляемости камбаловидных мышц после 7 суток вывешивания; проверка гипотезы о ключевой роли микро-РНК-499 в снижении экспрессии PGC1 альфа в камбаловидных мышцах после 3 суток вывешивания задних конечностей крыс; выявление относительного вклада PGC1 альфа и медленной изоформы тяжёлых цепей миозина в развитие повышенной утомляемости камбаловидных мышц после 7 суток вывешивания задних конечностей крыс По итогам выполнения данных задач будет получено представление об особенностях корегуляции экспрессии PGC1 альфа (и его генов-мишеней) и медленной изоформы тяжёлых цепей миозина, исследована роль инактивации АМПК в снижении уровня митохондриального биогенеза и развития повышенной утомляемости в условиях функциональной разгрузки, а также получено представление об особенностях эпигенетической регуляции PGC1 альфа в данных условиях, как и о роли PGC1 альфа в повышении утомляемости мышц при функциональной разгрузке. Эти результаты позволят дополнить современное представление о принципах регуляции генов в различных режимах мышечной активности, а также создать базу для фармакологического или физиотерапевтического предотвращения повышенной утомляемости постуральных скелетных мышц при функциональной разгрузке и повышения качества жизни пациентов, страдающих от последствий функциональной разгрузки мышц.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---