Изучение функционального программирования опухолеассоциированных макрофагов в прогрессии рака яичников и ответа опухоли на химиотерапию c целью рационализации противоопухолевого лечения

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-75-10021

НазваниеИзучение функционального программирования опухолеассоциированных макрофагов в прогрессии рака яичников и ответа опухоли на химиотерапию c целью рационализации противоопухолевого лечения

Руководитель Ларионова Ирина Валерьевна, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" , Томская обл

Конкурс №61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова рак яичников, опухоль, опухолевое микроокружение, опухолеассоциированные макрофаги, моноциты, асцит, химиотерапия, рецидивирование, метастазирование, молекулярная онкология, биомаркер

Код ГРНТИ76.03.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Рак яичников (РЯ) является одним из наиболее распространенных гинекологических онкологических заболеваний, который имеет самый худший из гинекологических заболеваний прогноз и самый высокий уровень смертности. Актуальность изучения рака яичников обусловлена большим количеством нерешенных вопросов, связанных с диагностикой на поздних стадиях, сложностями в выборе стратегии лечения, высокой долей рецидивов, и, в конечном итоге, низкими показателями эффективности лечения и высокими показателями летальности (Narod, 2016). Несмотря на хороший ответ на первую линию стандартной химиотерапии (ХТ), развитие рецидива, связанного с множественной лекарственной устойчивостью, у пациентов со спорадическими случаями заболевания выявляется в течение короткого периода времени в 70% случаев (Henderson et al., 2018). Выживаемость без прогрессирования составляет примерно от 12 до 18 месяцев, в зависимости от ответа опухоли на химиотерапию (Lheureux et al., 2019). Особенностью РЯ является еще и то, что помимо стандартных путей метастазирования, через лимфатическую и кровеносную систему, метастазирование РЯ чаще происходит через брюшную полость (имплантационный тип). В последнюю декаду убедительно доказано, что опухолевое микроокружение, одним из важнейших компонентов которого являются клетки иммунной системы, определяет опухолевую прогрессию и влияет на эффективность химиотерапии (Larionova I., et al., Oncoimmunology, 2019; Thorsson V et al., Immunity, 2018). Ключевыми клетками врожденного иммунитета в опухолевом микроокружении являются опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ). Существует ряд исследований, указывающих на двойственную природу ОАМ в прогрессировании опухоли, в результате которых была обнаружена как про-, так и противоопухолевая активность ОАМ (Larionova et al., 2020a). Пластическая адаптация макрофагов к сложной структурной организации опухолевого окружения приводит к гетерогенности ОАМ, которая может зависеть от типа опухоли, состава микроокружения опухоли и локализации ОАМ в определенных внутриопухолевых компартментах (Larionova et al., 2020; Allavena and Mantovani, 2012; Cassetta et al., 2019). В асците больных раком яичников ОАМ находятся преимущественно в суспензионном состоянии и поддерживают имплантационное метастазирование (Yin et al., 2016). Актуальной является задача выяснить, какие субпопуляции ОАМ существуют при раке яичников, как они взаимодействуют с химиотерапией и как влияют на течение и исход заболевания. В нашем проекте проблема роли врожденного иммунитета в формировании резистентности опухоли к химиотерапии будет изучена на уровне секвенирования единичных клеток опухолевого микроокружения, содержащего ОАМ. Далее, мы проанализируем функциональные субпопуляции ОАМ в опухоли и в асците пациентов с раком яичников. Впервые будет установлена связь транскрипционного программирования и функциональной активации ОАМ с эффективностью ответа опухоли на химиотерапию, вероятностью рецидивирования и метастазирования. В ходе реализации проекта впервые будет установлена связь функционального фенотипа ОАМ в опухоли ответивших и резистентных к ХТ пациентов с субпопуляционным составом иммунного компонента опухоли, уровнем ангиогенеза и лимфангиогенеза, опухоль-ассоциированного фиброза. Будет установлено происхождение макрофагов в асцитической жидкости из внутриопухолевых ОАМ или моноцитов. Будут показаны динамические изменения в субпопуляционном составе ОАМ в процессе химиотерапии. Результаты проекта позволят ответить на фундаментальный вопрос о механизме программирования ОАМ под влиянием ХТ при раке яичников. Решение этого вопроса позволит разработать новые инвазивные (в опухоли) или малоинвазивные маркеры (в асците) прогноза прогрессии заболевания и предсказания эффективности терапии, а также выявить новые мишени для иммунотерапевтических подходов. Разработка эффективных маркеров прогноза течения заболевания и предсказания эффективности химиотерапии позволит рационализировать терапию на основе учета риска метастазирования и рецидивирования, ожидаемой эффективности лекарственного лечения. При этом персонализация терапии позволит избежать токсического влияния при отмене заведомо неэффективной химиотерапии, оптимизировать сроки лечения и экономические затраты, в целом рационализировать и повысить эффективность лечения. Выполнение поставленных задач гарантируется высокой исследовательской и клинической квалификацией участников планируемого проекта, наличием уникальных модельных систем и молекулярных инструментов в области функционального анализа макрофагов второго типа и их маркеров, наличием уникального биобанка материала от пациентов с РЯ. Достижение результата так же гарантируется опытом долгосрочного успешного сотрудничества с НИИ онкологии Томского НИМЦ. Междисциплинарный подход обеспечен мультикомплементарным составом коллектива и спектром технологических платформ. В команду проекта включены клиницисты с большим опытом в лечении пациентов с раком яичников, и специалисты в области молекулярной и клеточной биологии, иммунологии, визуализации (количественной иммуногистохимии и конфокальной микроскопии), многоцветной проточной цитометрии, сортировки клеток, секвенирования следующего поколения, транскриптомного анализа и биоинформатической обработки. Технологическая база ТГУ обладает всей необходимой инфраструктурой и методологией для реализации проекта.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ