КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 21-75-10163
НазваниеМолекулярные механизмы эпигенетического действия известных противоопухолевых препаратов как основа совершенствования химиотерапии злокачественных новообразований
Руководитель Кирсанов Кирилл Игоревич, Доктор биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н.Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва
Конкурс №61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология
Ключевые слова противоопухолевые препараты, химиотерапия, канцерогенез, эпигенетическая регуляция экспрессии генов, ксенобиотики, метилирование, модификации гистонов
Код ГРНТИ34.15.51
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Рост заболеваемости злокачественными новообразованиями и низкий уровень пятилетней выживаемости пациентов при целом ряде онкозаболеваний делает актуальной задачу совершенствования химиотерапии опухолей. Комбинированная химиотерапия с использованием как классических цитостатиков, так и таргетных препаратов позволяет не только повысить, но и существенно купировать серьезные побочные эффекты. Исследования последних лет показали, что эпигенетический механизм противоопухолевого действия химиотерапевтических препаратов не менее эффективен, чем общеизвестный генотоксический. Его широкое изучение и использование может сделать существующую химиотерапию более адресной и эффективной. Семь эпигенетически активных препаратов уже активно используются в клинической практике и более 30 соединений находятся в фазе клинических испытаний. Процесс создания, а также доклинические и клинические исследования нового препарата требуют больших финансовых затрат и занимают до 15 лет. В связи с этим, актуальным направлением в фармакологии в целом и в онкологии в частности является перепрофилирование препаратов, которые уже используются в медицинской практике или проходят клинические испытания, и их перепрофилирование. В рамках выполнения проекта РНФ №18-75-00115 при скрининге 150 ксенобиотиков на их эпигенетическую активность мы впервые показали способность ряда противоопухолевых препаратов, среди которых гемцитабин, цитарабин, оксалиплатин, доцетаксел, дексаметазон, бортезомиб, цетуксимаб, топотекан, энзастаурин и кураксин, реактивировать экспрессию эпигенетически репрессированных генов в тест-системе HeLa TI. Перечисленные препараты являются представителями различных фармакологических групп соединений с противоопухолевой активностью, однако новые данные об эпигенетической активности позволяют усовершенствовать протоколы их использования в химиотерапии. К настоящему времени опубликован ряд исследований по эффективности терапевтического действия ингибиторов определенных компонентов системы эпигенетической регуляции транскрипции в терапии различных нозологических форм злокачественных новообразований. Избирательность действия ингибиторов ферментов системы эпигенетической регуляции транскрипции с разными механизмами действия объясняется особенностями нарушений компонентов эпигенетической регуляции транскрипции, характерными для определенных форм онкозаболеваний. В связи с этим для обоснования перепрофилирования известных противоопухолевых препаратов с вновь выявленной эпигенетической активностью в рамках данного проекта мы предлагаем определить молекулярный механизм их действия, в частности оценить действие этих препаратов на ДНК-метилтрансферазы, гистоновые деацетилазы, гистоновые метилтрансферазы и деметилазы, а также на бромодоменные белки семейства BET. Это послужит основой определения пути их более рационального применения в комбинированной терапии опухолей с соответствующим аберрантным профилем системы эпигенетической регуляции транскрипции. Последующий анализ потенциальной эффективности использования известных противоопухолевых препаратов в качестве эпигенетически активных соединений (перепрофилирования) будет проведен как в системах in vitro на линиях опухолевых клеток путем оценки их цитостатического действия, влияния на активность апоптоза, пропролиферативных и провоспалительных сигнальных путей и на развитие множественной лекарственной устойчивости, так и in vivo на ксенографтах у бестимусных мышей по их влиянию на характеристики роста опухоли. В результате выполнения проекта будут получены новые фундаментальные данные о молекулярных механизмах эпигенетического действия известных противоопухолевых препаратов, что позволит сделать более рациональным их применение в современной комбинированной химиотерапии злокачественных новообразований.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ