Исследование и моделирование метаболических и гомеостатических переменных при онкотранспорте наночастиц и доставке лекарственных средств

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-75-30020

НазваниеИсследование и моделирование метаболических и гомеостатических переменных при онкотранспорте наночастиц и доставке лекарственных средств

Руководитель Пароди Алессандро, кандидат наук (признаваемый в РФ PhD)

Организация финансирования, регион Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования "Научно-технологический Университет "СИРИУС" , Краснодарский край

Конкурс №53 - Конкурс 2021 года по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова Адресная доставка лекарственных средств, транспорт к опухоли, фармакокинетика и фармакодинамика носителей, противоопухолевая терапия, поляризация макрофагов, белковая корона, биологические носители, математическое моделирование, физиологически обоснованные фармакокинетические модели

Код ГРНТИ76.31.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Рак по-прежнему представляет собой серьезную социальную проблему, по причине которой ежегодно фиксируются миллионы новых случаев заболеваний, приводящих к сотням тысяч смертей. В последние три десятилетия значительные усилия были сосредоточены на улучшение направленной доставки новых высокоэффективных терапевтических средств. В этой работе под онко-транспортом частиц подразумевается результат физического и молекулярного профиля опухолевой ткани, в соответствии с которым и разрабатываются наноносители. При разработке и испытаниях наноносителей первого и второго поколений были использованы такие параметры, как повышенный эффект проницаемости и удерживания, а также свойства поверхности опухоли. Эта огромная исследовательская работа привела к появлению нескольких уже одобренных нанотерапевтических препаратов первого поколения, в то время как целевые носители все еще находятся на стадии клинических испытаний. Несмотря на эти предполагаемые преимущества, внедрение наночастиц в клиническую практику все еще ограничено из-за низкой эффективности доставки к опухоли введенной дозы (0,70% по данным метаанализа). Мы полагаем, что для определения принципов онко-переноса частиц необходимо проводить дополнительные исследования. Последние достижения в области материаловедения позволили создавать носители с помощью тех же самых молекул, которые снабжают питательными веществами наше тело. Например, в случае с наночастицами на основе альбумина, патофизиологические механизмы могут определять перенос биологических частиц через различные биологические барьеры, отделяющие точку введения лекарства от опухолевого очага. Эти явления еще не были всесторонне исследованы. В этом плане накопление частиц в опухоли будет исследовано на различных стадиях опухолевого поражения и развития сосудистой сети, чтобы в разрабатываемой математической модели можно было учитывать метаболические и гомеостатические переменные, потенциально играющие ключевую роль в тропизме частиц к опухоли. В этом проекте мы планируем исследовать ранее не изученные механизмы онко-транспорта и доставки лекарств, затрагивающие процессы биораспределения наночастиц в зависимости от их материала, роста опухоли, метаболизма и образования белковой короны, с учетом современных знаний в этой области, основанных на свойствах поверхности наночастиц или опухолевой сосудистой утечки. Кроме того, различные типы биологических наночастиц (экзосомы, эктосомы и другие внеклеточные везикулы), продуцируемые трансформированными и нетрансформированными клеточными линиями, будут исследованы с точки зрения их полезности для заданной доставки противоопухолевой терапии. Непосредственно будет изучен вопрос биораспределения и взаимодействия с раковыми клетками сконструированных наночастиц, нагруженных специфическим белковым/РНК-молекулами и ткане-таргетированными молекулами. Собранные доказательства будут подтверждены путем тестирования различных терапевтических средств и терапевтических схем с использованием методов визуализации фармакокинетики и биораспределения in vivo. С другой стороны, этот проект может прояснить аспекты влияния биологических наночастиц на фенотип и метаболизм клеток, включая поляризацию макрофагов. Насколько нам известно, до сих пор не было предпринято ни одной попытки всестороннего исследования, выходящего за пределы «классических» условий наномедицины. Эта работа позволит получить детальное представление о транспорте наночастиц и метаболизме опухоли на клеточном уровне, а также о влиянии носителей на биологию опухолевых клеток. С этой целью будут разработаны физиологически обоснованные фармакокинетические вычислительные модели с использованием уникальных экспериментальных данных, также полученных в данной работе. В этом проекте мы будем первыми, кто расширит понятия фармакокинетики и фармакодинамики на область нанотерапии, включая в формулу уравнения онко-транспорта частиц, биологические и гомеостатические переменные, которые ранее редко учитывались, за счет испытания системы с несколькими видами нанотерапевтических средств. Наша группа может рассчитывать на поддержку опытных междисциплинарных специалистов: фармакологов, материаловедов, физиков, биохимиков, химиков, онкологов, генных инженеров, биостатистов, специалистов в области системной биологии и вычислительной техники, а также промышленных производителей лекарств (ГК «Химрар») для того, чтобы пересмотреть принципы целесообразных наномедицинских разработок для лечения рака.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Пароди А., Бузаева П., Ниговора Д., Костюшев Д., Чуланов В.П., Савватеева Л.В., Замятнин А.А. Nanomedicine for increasing the oral bioavailability of cancer treatments Journal of Nanobiotechnology, 19, Article number: 354 (год публикации - 2021)
10.1186/s12951-021-01100-2

2. Корнеенков М.А., Замятнин А.А. Next Step in Gene Delivery: Modern Approaches and Further Perspectives of AAV Tropism Modification Pharmaceutics, 13, 5, 750 (год публикации - 2021)
10.3390/pharmaceutics13050750

3. Бидрам М., Жао Ю., Шебардина Н.Г., Балдин А.В., Бажин А.В., Ганжалихами М.Р., Замятнин А.А. Ганжалихами-Хакеми М. mRNA-Based Cancer Vaccines: A Therapeutic Strategy for the Treatment of Melanoma Patients Vaccines, 9, 10, 1060 (год публикации - 2021)
10.3390/vaccines9101060

4. Генералова А.Н., Олейников В.А., Хайдуков Е.В. One-dimensional necklace-like assemblies of inorganic nanoparticles: Recent advances in design, preparation and applications. Advances in Colloid and Interface Science, 297, 102543 (год публикации - 2021)
10.1016/j.cis.2021.102543

5. Зограф Г.П., Петров М.И., Макаров С.В., Кившар Ю.С. All-dielectric thermonanophotonics Advances in Optics and Photonics, 13, 3, 643-702 (год публикации - 2021)
10.1364/AOP.426047

6. Бородина Т., Костюшев Д., Замятнин А., Пароди А. Nanomedicine for Treating Diabetic Retinopathy Vascular Degeneration International Journal of Translational Medicine, 1, 3, 306-322 (год публикации - 2021)
10.3390/ijtm1030018

7. Чепикова О.Е., Савватеева Л.В., Маслова В.Д., Серебрякова М.В., Казаков А.С., Гороховец Н.В., Макаров В.А., Пермяков С.Е., Головин А.В., Зерний Е.Ю., Замятнин А.А. Structural mechanisms underlying maturation of papain-like cysteine protease FEBS Open Bio, 11, Supplement, 1165-166 (год публикации - 2021)
10.1002/2211-5463.13205

8. Петушкова А.И., Залевский А.О., Гороховец Н.В., Макаров В.А., Савватеева Л.В., Серебрякова М.В., Головин А.В., Зерний Е.Ю., Замятнин А.А. Role for the S1 pocket in substrate specificity of papain-like cysteine proteases FEBS Open Bio, 11, Suppl. 1, 166-167 (год публикации - 2021)
10.1002/2211-5463.13205

9. Кутумова Е., Акбердин И., Киселев И., Шапиров Р. и Колпаков Ф. Modular Representation of Physiologically Based Pharmacokinetic Models: Nanoparticle Delivery to Solid Tumors in Mice as an Example Mathematics, 10, 7, 1176 (год публикации - 2022)
10.3390/math10071176

10. Сунд С.М., Замятнин А.А. Helicobacter pylori and gastric cancer: a lysosomal protease perspective. Gastric Cancer, 25(2):306-324. (год публикации - 2022)
10.1007/s10120-021-01272-8

11. Пароди А., Костюшев Д., Брезгин С., Костюшева А., Бородина Т., Акасов Р., Фролова А., Чуланов В., Замятнин А.А. Biomimetic approaches for targeting tumor-promoting inflammation. Seminars in Cancer Biology, 86(Pt 2):555-567 (год публикации - 2022)
10.1016/j.semcancer.2022.04.007

12. Резай М., Данилова Н.Д., Солтани М., Савватеева Л.В., Тарасов В.В., Ганжалихами-Хакеми М., Бажин А.В., Замятнин А.А. Cancer Vaccine in Cold Tumors: Clinical Landscape, Challenges, and Opportunities. Current Cancer Drug Targets, 22(6):437-453. (год публикации - 2022)
10.2174/1568009622666220214103533

13. Солтани М., Савватеева Л.В., Ганжалихами-Хакеми М., Замятнин А.А. Clinical Combinatorial Treatments Based on Cancer Vaccines: Combination with Checkpoint Inhibitors and Beyond. Current Drug Targets, 23(11):1072-1084. (год публикации - 2022)
10.2174/1389450123666220421124542

14. Пароди А., Колесова Е.П., Воронина М.В., Фролова А.С., Костюшев Д., Трушина Д.Б., Акасов Р., Паллаева Т., Замятнин А.А. Anticancer Nanotherapeutics in Clinical Trials: The Work behind Clinical Translation of Nanomedicine. International Journal of Molecular Sciences, 23(21):13368 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232113368

15. Бычкова А.В., Якунина М.Н., Лопухина М.В., Дегтярев Е.Н., Мотякин М.В., Покровский В.С., Коварский А.Л., Горобец М.Г., Ретивов В.М., Хачатрян Д.С. Albumin-Functionalized Iron Oxide Nanoparticles for Theranostics: Engineering and Long-Term In Situ Imaging Pharmaceutics, 14(12), 2771 (год публикации - 2022)
10.3390/pharmaceutics14122771

16. Егорова В.С., Колесова Е.П., Лопус М.,Нэн Янь, Пароди А., Замятнин А.А.-младший Smart Delivery Systems Responsive to Cathepsin B Activity for Cancer Treatment. Pharmaceutics Pharmaceutics, 15(7),1848 (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15071848

17. Календарь Р., Иванов К.И., Самуилова О, Каиров У.,Замятнин А.А-младший Isolation of High-Molecular-Weight DNA for Long-Read Sequencing Using a High-Salt Gel Electroelution Trap Analytical Chemistry, Analytical Chemistry 2023, 95, 48, 17818–17825, licensed under CC-BY 4.0 (год публикации - 2023)
10.1021/acs.analchem.3c03894

18. Ivanov KI, Samuilova OV, Zamyatnin AA Jr. The emerging roles of long noncoding RNAs in lymphatic vascular development and disease. Cellular and Molecular Life Sciences, 80, 197 (2023) (год публикации - 2023)
10.1007/s00018-023-04842-4

19. Фролова А.С., Тихомирова Н.К.,Киреев И.И., Зерний Е.Ю., Пароди А.,Иванов К.И.,Замятнин А.А.-младший Expression, Intracellular Localization, and Maturation of Cysteine Cathepsins in Renal Embryonic and Cancer Cell Lines. Биохимия(Москва), 88,pages1034–1044 (год публикации - 2023)
10.1134/S0006297923070143

20. Фролова А.С.,Чепикова О.Е.,Девятаикина А.С.,Солонкина А.Д., Замятнин А.А.-младший New Perspectives on the Role of Nuclear Proteases in Cell Death Pathways Biology (Basel), 12(6),797 (год публикации - 2023)
10.3390/biology12060797

21. Замятнин А.А.-младший, Грегори Л.С., Таунсенд П.А., Сунд С.М. Beyond basic research: the contribution of cathepsin B to cancer development, diagnosis and therapy Expert Opinion on Therapeutic Patents, (963-977) (год публикации - 2023)
10.1080/14728222.2022.2161888

22. Брезгин С.,Костюшева А., Пономарева Н., Баюрова Е., Кондрашова А., Фролова А., Сластина О., Фатхутдинова Л., Максимов Г., Зюзин М., Гордейчук И., Лукашев А., Макаров С., Иванов А., Замятнин-младший А.А., Суланов В., Пароди А., Костюшев Д. Hydroxychloroquine Enhances Cytotoxic Properties of Extracellular Vesicles and Extracellular Vesicle-Mimetic Nanovesicles Loaded with Chemotherapeutics MDPI,Basel, Switzerland, 15(2), 534 (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15020534

23. Колесова Е.П., Егорова В.С., Сырочева А.О., Фролова А.С., Костюшев Д., Костюшева А., Брезгин С.,Трушина Д.Б., Фатхутдинова Л.,Зюзин М.,Демина П.А.,Гайдукова Е.В., Замятнин-младший А.А., Пароди А. Proteolytic Resistance Determines Albumin Nanoparticle Drug Delivery Properties and Increases Cathepsin B, D, and G Expression MDPI, 24(12),10245 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241210245

24. Коура Л.А., Морозова Е., Куликова В., Каршиева С., Соколова Д., Коваль В., Ревтович С., Демидкина Т., Покровский В.С. Methionine γ-Lyase-Daidzein in Combination with S-Propyl-L-cysteine Sulfoxide as a Targeted Prodrug Enzyme System for Malignant Solid Tumor Xenografts International Journal of Molecular Sciences, 23, 19, 12048 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms231912048

25. Кутумова Е.О., Акбердин И.Р., Киселев И.Н., Шапиров И.Н., Егорова В.С., Сырочева А.О., Пароди А., Замятнин А.А. и Колпаков Ф.А. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling of Nanoparticle Biodistribution: A Review of Existing Models, Simulation Software, and Data Analysis Tools. International Journal of Molecular Sciences, 23, 20, 12560 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232012560

26. Замятнин А.А., Пароди А. New Advances in the Understanding of Proteases as Diagnostic and Pharmaceutical Targets in Homeostatic and Pathologic Conditions. Pharmaceutics, 14(7):1516 (год публикации - 2022)
10.3390/pharmaceutics14071516

27. Руджинска-Радечка М., Фролова А.С., Балакирева А.В., Гороховец Н.В., Покровский В.С., Соколова Д.В., Королев Д.О., Потолдыкова Н.В., Винаров А.З., Пароди А., Замятнин А.А. In Silico, In Vitro, and Clinical Investigations of Cathepsin B and Stefin A mRNA Expression and a Correlation Analysis in Kidney Cancer. Cells, 11(9):1455 (год публикации - 2022)
10.3390/cells11091455

28. Миянович О., Яковлева А., Бранкович А., Здравкова К., Заулич М., Белозерская Т.А., Никитина А.И., Пароди А., Замятнин А.А. Cathepsin K in Pathological Conditions and New Therapeutic and Diagnostic Perspectives. International Journal of Molecular Sciences, 23(22), 13762 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232213762

29. Воронина М.В., Фролова С., Колесова Е.П., Кулдюшев Н.А., Пароди А., Замятнин А. The Intricate Balance between Life and Death: ROS, Cathepsins, and Their Interplay in Cell Death and Autophagy International Journal of Molecular Sciences (год публикации - 2024)

30. Здравкова К, Миянович О, Бранкович А, Ильичева ПМ, Яковлева А, Каранович Дж, Пуалич М, Пуалич Д, Рубель АА, Савватеева ЛВ, Пароди А, Замятнин АА. Unveiling the Roles of Cathepsins F and W: From Structure to Pathological Implications and Therapeutic Targets. Cells (год публикации - 2024)
10.3390/cells13110917

31. Гадири Н, Джавидан М, Шейхи С, Таштан О, Пароди А, Ляо З, Тайби Азар М, Хакеми М. Bioactive peptides: an alternative therapeutic approach for cancer management Frontiers in immunology (год публикации - 2024)
10.3389/fimmu.2024.1310443

32. Шарма М., Алессандро П., Чериямундат С., Лопус М. Therapeutic and diagnostic applications of carbon nanotubes in cancer: recent advances and challenges. Journal of drug targeting (год публикации - 2024)

33. Календар Р., Иванов К.И., Ахметоллаев И., Каиров У., Самуилова О., Бурстер Т., Замятнин А.А. An Improved Method and Device for Nucleic Acid Isolation Using a High-Salt Gel Electroelution Trap Analytical Chemistry (год публикации - 2024)
10.1021/acs.analchem.4c03720

34. Михайлова Л. и др. A Comparative Study of Plasmonic Nanoparticles for Targeted Photothermal Therapy of Melanoma Tumors Using Various Irradiation Modes. Light: Advanced Manufacturing (год публикации - 2024)

35. Савватеева Л.В., Зерний Е.Ю., Замятнин А.А. Current Perspectives in Ultra-Sensitive Detection of Cancer-Specific Biomarkers and Therapeutic Targets Current Cancer Drug Targets (год публикации - 2023)
10.2174/1568009623666230420152113

36. Ян Н, Ван Ю, Вонг Тай, Ву З, Ван Х, Се М, Пароди А, Ван Вкс, Ши Дж. Spatiotemporal Mapping of the Evolution of Silver Nanoparticles in Living Cells ACS nano (год публикации - 2024)

37. Кутумова Е.О., Акбердин И.Р., Егорова В.С., Колесова Е.П., Пароди А, Покровский В.С., Замятнин А.А. Physiologically based pharmacokinetic model for predicting the biodistribution of albumin nanoparticles after induction and recovery from acute lung injury Heliyon, 2024 (год публикации - 2024)
10.1016/j.heliyon.2024.e30962

38. Пономарева Н, Брезгин С, Карандашов И, Костюшева А, Демина П, Слатинская О, Баюрова Е, Силачев Д, Покровский ВС, Гегечкори В, Хайдуков Е, Максимов Г, Фролова А, Гордейчук И, Замятнин А.А. младший, Чуланов В, Пароди А, Костюшев Д. Swelling, Rupture and Endosomal Escape of Biological Nanoparticles Per Se and Those Fused with Liposomes in Acidic Environment Pharmaceutics (год публикации - 2024)
10.3390/pharmaceutics16050667

39. Герасимова Е.Н., Фатхутдинова Л.И., Важенин И.И., Уваров Е.И., Высотина Е., Михайлова Л., Лазарева П.А., Костюшев Д., Абакумов М., Пароди А., Ярошенко В.В., Зуев Д.А., Зюзин М.В. Hybrid plasmonic nanodiamonds for thermometry and local photothermal therapy of melanoma: a comparative study. Nanophotonics (год публикации - 2024)
10.1515/nanoph-2024-0285

40. Шарма М., Алессандро П., Чериямундат С., Лопус М. Antiproliferative efficacy and mechanism of action of aggregation-resistant, polymorphous nanosilver functionalized with asparagus phytochemicals (Ar-AgNPs) in the breast adenocarcinoma MDA-MB-231 cells Inorganica Chimica Acta (год публикации - 2024)

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Результаты нашей работы подтвердили начальную гипотезу о том, что метаболические нарушения могут существенно влиять на биораспределение наночастиц, особенно в опухолевой среде и тканях почек. Это исследование способствовало прогрессу в нашем понимании того, как можно управлять физиологическими условиями для повышения направленности и эффективности терапии наночастицами. В контексте борьбы с опухолями мы заметили, что введение глюкозы может значительно увеличить накопление наночастиц в раковых очагах. Это открытие предполагает кардинальный сдвиг в нашем подходе к терапевтическому лечению: вместо того, чтобы фокусироваться исключительно на свойствах наночастиц или на конкретных заболеваниях, теперь мы можем рассмотреть влияние физиологических условий, которые могут быть изменены с помощью безопасных фармацевтических вмешательств. Используя диуретики, мы также продемонстрировали, что изменения в биораспределении наночастиц в почках достижимы, что еще раз подчеркивает роль метаболических процессов в поведении наночастиц. Данные выводы означают, что эффективность терапии на основе наночастиц может быть увеличена не только за счет оптимизации самих частиц, но и за счет изменения метаболической среды, в которой они функционируют. Кроме того, мы продвинулись в синтезе и создании гибридных носителей для нанотермометрии и термической абляции, а также гибридных внеклеточных везикул, определив условия их синтеза и терапевтические свойства, и разработали новый сенсор для оценки протеолиза in vitro. Дальнейшие исследования будут направлены на оптимизацию этих условий и изучение того, как различные метаболические изменеия могут быть систематически применены для повышения эффективности доставки наночастиц в различных биологических условиях.

Публикации

Возможность практического использования результатов
Результаты проекта обладают большим потенциалом для практического применения в экономике и социальной сфере Российской Федерации. Разработанные инновационные наноносители и терапевтические подходы могут стать основой для создания новых усовершенствованных методов лечения рака, что будет способствовать экономическому росту за счёт разработки и коммерциализации новых фармацевтических препаратов и медицинских технологий. Усовершенствованный метод выделения нуклеиновых кислот может повысить эффективность научных исследований в области наук о жизни, стимулируя инновации и создавая новые продукты и услуги, связанные с геномикой и диагностикой. Таргетная терапия при раке почек может улучшить прогнозы лечения, а сенсор визуализации протеолиза может быть использован в разработке лекарств и персонализированной медицине. Модель PBPK, которая предсказывает распределение наноносителей, может ускорить разработку и тестирование новых наномедицинских продуктов, сокращая время и затраты на клинические испытания. Эти достижения формируют научный и технологический потенциал, необходимый для устойчивого экономического роста и улучшения здравоохранения, что в конечном итоге приведёт к повышению социального благополучия населения России. Кроме того, патентование этих технологий может укрепить позиции России как лидера в области наномедицины, привлекая инвестиции и создавая высококвалифицированные рабочие места.