Дизайн биодоступных антидепрессантов на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-13-00031

НазваниеДизайн биодоступных антидепрессантов на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов

Руководитель Перлович Герман Леонидович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук , Ивановская обл

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-602 - Химия новых органических и гибридных функциональных материалов

Ключевые слова антидепрессанты, сокристаллы, скрининг, растворимость, мембранная проницаемость, биодоступность, распределение, кристаллическая структура, сублимация, релиз, полиморфизм

Код ГРНТИ31.15.19

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов, не возможен без разработки медицинских материалов и препаратов нового поколения. В последнее время огромное внимание, как в литературе, так и в фармацевтической индустрии уделяется разработке биодоступных препаратов. Анализ литературы показывает [M. Rodriguez-Aller et al. J. Drug Deliv. Sci. Technol., 2015, 30, 342], что около 40 % веществ, представленных на рынке, и 80 % соединений, находящихся на стадиях разработки в фармацевтических компаниях, имеют плохую растворимость в водных средах. Это существенно снижает терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и способствует появлению побочных эффектов. Корректировка характеристик растворимости и проницаемости может осуществляться с использованием принципиально новых подходов, основанных на целенаправленной настройке физико-химических свойств многокомпонентных молекулярных кристаллов (сокристаллов). Экономический эффект от внедрения таких фармацевтических систем сопоставим с выводом на рынок нового препарата. Кроме этого, разрабатываемые инновационные технологии позволяют продлевать жизнь на рынке дженериковых соединений, которые приобретают улучшенные свойства и новый торговый бренд. К основным преимуществам сокристальных фармацевтических систем следует отнести следующие: увеличение растворимости на порядки по сравнению с нерастворимой компонентой; великолепные характеристики хранения (высокая термодинамическая стабильность); возможность значительно разнообразить/модифицировать кристаллические формы (т.е. расширение ассортимента торговой линейки); возможность целенаправленной корректировки фармакологических и физико-химических характеристик; улучшение клинических свойств. Удельный вес разработок с применением инновационных фармацевтических систем в последнее время становится доминирующим. Например, мировой объем продаж лекарств в 2012 году, изготовленных по этим технологиям, оценивается в более чем 140 миллиардов US$, в то время как рынок «новых молекул» (Drug Discovery) – в 40-56 миллиардов US$. Следует отметить, что ускоренному развитию разработок в секторе новых фармацевтических систем отдают предпочтение многие развитые страны. Более того, эти технологии крайне актуальны для стран, обладающих недостаточным уровнем производства собственных лекарств, но стремящихся к ускоренному развитию в этой области. Именно к таким странам относится Россия, где в стоимостном объеме продаж отечественные препараты занимают не более 25 % рынка, в то время как в физическом исчислении (то есть в количестве проданных упаковок) – до 65 %. Фактически, отечественная фармацевтическая промышленность производит, в основном, устаревшие дешевые малоэффективные и небезопасные препараты. Потребность в эффективных и безопасных лекарствах удовлетворяется за счет импорта более дорогих лекарств. Россия является одним из крупнейших стран-импортеров фармпродукции в 2019 г. - 10.2 млрд $US. Использование предлагаемой сокристальной технологии может существенно изменить структуру не только Российского рынка, но и сделать отечественные препараты конкурентоспособными на мировой площадке. Кроме того, предлагаемые подходы к решению проблемы являются наукоемкими и представляют собой самостоятельный сектор интеллектуальной собственности, способный существенно изменить стратегию развития фармацевтического рынка. Депрессия является одним из самых распространенных ментальных расстройств (включая депрессивные расстройства и биполярные расстройства), от которого страдают миллионы людей во всем мире и которая является серьезной проблемой общественного здравоохранения и ложится тяжелым бременем на человека и общество. Особое значение депрессионные расстройства приобрели в 21 веке в связи с ускорившимся ритмом жизни людей в основной массе проживающих в больших городах и мегаполисах. Заболевание проявляется в резкой смене настроения, отсутствии интереса к жизни, постоянном чувстве вины и низкой самооценке, что приводит к психосоциальным и физическим нарушениям. Расходы мировой фарминдустрии на этапе клинической разработки лекарств для лечения центральной нервной системы в 2020 году соответствуют 26.5 млрд $US. Это значение уступает только лекарственным препаратам по онкологии (82.0 млрд $US). Вывод на рынок одного препарата (по оценкам всех появившихся на рынке в 2019 препаратов) составляет 3.5 млрд $US. Большинство антидепрессантов препаратов не являются достаточно эффективными из-за плохой растворимости и невысоких значений биодоступности, что и определяет существование нежелательных побочных эффектов, которые ограничивают их использование. В связи с этим, постоянно возникает необходимость создания, как новых безопасных антидепрессанотов, так и совершенствованию эффективности препаратов находящихся на рынке. Таким образом, основная научная проблема, на решение которой направлен проект – это плохая растворимость лекарственных соединений. В связи с этим, предполагается изучить основные факторы, влияющие на процессы растворения твердых тел, разработать теоретические и экспериментальные подходы для создания растворимых лекарственных соединений на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов (инновационных фармацевтических систем) с применением уникальных скрининговых алгоритмов и новых технологий получения препаратов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Манин А.Н., Бойцов Д.Е., Симонова О.Р., Волкова Т.В., Чураков А.В., Перлович Г.Л Formation thermodynamics of carbamazepine with benzamide, para-hydroxybenzamide and isonicotinamide cocrystals: experimental and theoretical study Pharmaceutics, Vol. 14, N 9, 1881-1897 (год публикации - 2022)
10.3390/pharmaceutics14091881

2. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Перлович Г.Л. Revisiting the distribution/permeability regularities exemplified by cationic drug amitriptyline hydrochloride: Impact of temperature and pH. Journal of Molecular Liquids, Vol. 368, p. 120801. (год публикации - 2022)
10.1016/j.molliq.2022.120801

3. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Перлович Г.Л. Cyclodextrin’s Effect on Permeability and Partition of Nortriptyline Hydrochloride Pharmaceuticals, Vol. 16, p. 1022. (год публикации - 2023)
10.3390/ph16071022

4. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Вигурская Т.А., Перлович Г.Л. Thermodynamics of solubility, distribution and permeability processes exemplified by Nadolol - a beta-blocker drug with antianxiety potential Journal of Molecular Liquids, Vol. 385, p. 122307. (год публикации - 2023)
10.1016/j.molliq.2023.122307

5. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Перлович Г.Л. Modulation of Distribution and Diffusion through the Lipophilic Membrane with Cyclodextrins Exemplified by a Model Pyridinecarboxamide Derivative Pharmaceutics, Vol. 15, p. 1531. (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15051531

6. Суров А.О., Рамазанова А.Г., Воронин А.П., Дрозд К.В., Чураков А.В., Перлович Г.Л. Virtual Screening, Structural Analysis, and Formation Thermodynamics of Carbamazepine Cocrystals. Pharmaceutics Pharmaceutics, Vol 15(3), p. 836. (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15030836

7. Воронин А.П., Суров А.О., Чураков А.В., Венер М.В. Supramolecular Organization in Salts of Riluzole with Dihydroxybenzoic Acids—The Key Role of the Mutual Arrangement of OH Groups Pharmaceutics, Vol 15(3), p. 878. (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15030878

8. Воронин А.П., Рамазанова А.Г., Суров А.О., Чураков А.В., Перлович Г.Л. Multicomponent Crystals of Amitriptyline as Potential Controlled-Release Systems: Synthesis, Crystal Packing Analysis, and Dissolution Study Crystal Growth & Design, Vol 23(9), p. 6926-6943. (год публикации - 2023)
10.1021/acs.cgd.3c00751

9. Перлович Г.Л. Design of two-component molecular crystals with defined melting points CrystEngComm, Vol. 25, pp. 1202-1206. (год публикации - 2023)
10.1039/d3ce00037k

10. Манин А.Н., Бойцов Д.Е., Симонова О.Р., Дрозд К.В., Волкова Т.В., Перлович Г.Л. How molecular packing affects the thermodynamic parameters of cocrystal formation: the case of carbamazepine cocrystals Crystal Growth & Design, https://doi.org/10.1021/acs.cgd.3c00949 (год публикации - 2023)
10.1021/acs.cgd.3c00949

11. Суров А.О., Дрозд К.В., Рамазанова А.Г., Чураков А.В., Вологжанина А.В., Куликова Е.С., Перлович Г.Л. Polymorphism of Carbamazepine Pharmaceutical Cocrystal: Structural Analysis and Solubility Performance Pharmaceutics, Vol 15(6), p. 1747. (год публикации - 2023)
10.3390/pharmaceutics15061747

12. Воронин А.П., Рамазанова А.Г., Чураков А.В., Вологжанина А.В., Куликова Е.С., Перлович Г.Л. Virtual screening, polymorphism and formation thermodynamics study of riluzole multicomponent crystals with dihydroxybenzoic acids Crystal Growth & Design, https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c01278 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.cgd.4c01278

13. Перлович Г.Л, Суров А.О. Prediction of molecular packing characteristics of two-component crystals CrystEngComm, Volume 26, pages 3283-3288 (год публикации - 2024)
10.1039/D4CE00303A

14. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Перлович Г.Л. Impact of pH and membrane nature on distribution and permeability processes of nortriptyline hydrochloride Journal of Molecular Liquids, Vol. 394, p. 123766 (год публикации - 2024)
10.1016/j.molliq.2023.123766

15. Воронин А.В., Симонова О.Р., Волкова Т.В., Перлович Г.Л. Sublimation of pyridine derivatives: Fundamental aspects and application for two-component crystals screening Physical Chemistry Chemical Physics, Vol. 26, p. 22558-22571. (год публикации - 2024)
10.1039/D4CP01442A

16. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Перлович Г.Л. Controlling the Solubility, Release Rate and Permeation of Riluzole with Cyclodextrins Pharmaceutics, Vol. 16, p. 757. (год публикации - 2024)
10.3390/ pharmaceutics1606075

17. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Перлович Г.Л. Mechanistic insight in permeability through different membranes in the presence of pharmaceutical excipients: A case of model hydrophobic carbamazepine Pharmaceutics, Vol. 16, p. 184. (год публикации - 2024)
10.3390/pharmaceutics16020184

18. Волкова Т.В., Симонова О.Р. Hydrophobic/lipophilic properties of drugs demonstrated by partition/distribution coefficients at different pH and temperatures: Relation to solubility and permeability Advances in Chemistry Research Nova Science Publishers, Inc. New York , Vol. 85, p. 57-116. (год публикации - 2024)

19. Волкова Т.В. Modulations of partition/distribution coefficients with cyclodextrins exemplified by drug compounds of different hydrophobicity Advances in Chemistry Research Nova Science Publishers, Inc. New York , Vol. 85, p. 117-191. (год публикации - 2024)

20. Бойцов Д.Е., Дрозд К.В., Манин А.Н., Чураков А.В., Перлович Г.Л. Rational Design of the Carbamazepine Ternary Cocrystals Crystal Growth & Design, Номер 24, выпуск 11, страницы 4862-4873 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.cgd.4c00529

Публикации

9. Перлович Г.Л. Design of two-component molecular crystals with defined melting points CrystEngComm, Vol. 25, pp. 1202-1206. (год публикации - 2023)
10.1039/d3ce00037k

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Изучено влияние двух фармацевтических эксципиентов различной природы - неионогенного ПАВ плюроник F127 (F127) и анионного сульфобутилэфир-β-циклодекстрина (SBE-β-CD) - на проницаемость карбамазепина (CBZ). Коэффициенты проницаемости CBZ измерены через целлюлозную мембрану (RC) и полидиметилсилоксан-поликарбонатную мембрану (PDS). Определена равновесная растворимость CBZ в растворах F127 и SBE-β-CD. Выявлено систематическое увеличение растворимости и снижение проницаемости при увеличении концентрации эксципиентов. ((Volkova T.V., Simonova O.R., Perlovich G.L. Mechanistic insight in permeability through different membranes in the presence of pharmaceutical excipients: A case of model hydrophobic carbamazepine. Pharmaceutics. 2024, 16, 184. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16020184.)) Рилузол (RLZ) - противосудорожный препарат класса бензотиазолов. Для улучшения водной растворимости изучено комплексообразование RLZ с α-циклодекстрином (α-CD) и сульфобутилэфир-β-циклодекстрином (SBE-β-CD). Растворимость RLZ увеличивалась в 1.7 раза и 3.7 раза, соответственно, в растворах 1% концентрации α-CD и SBE-β-CD, при этом, снижалась проницаемость. Были получены твердые комплексы RLZ/CD. Эксперименты по растворению/проницаемости твердых дисперсий в динамических условиях выявили характерные особенности процессов высвобождения и скорости диффузии через различные искусственные мембраны. ((Volkova T.V., Simonova O.R., Perlovich G.L. Controlling the Solubility, Release Rate and Permeation of Riluzole with Cyclodextrins. Pharmaceutics 2024, 16, 757. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16060757.)) Давления насыщенных паров 2-аминопиридина (2AmPy), 3-аминопиридина (3AmPy), 4-аминопиридина (4AmPy)), 3-гидроксипиридина (3OHPy) и 2-(1H-имидазол-2-ил)пиридина (ImPy) измерены в широком температурном интервале. Определены стандартные молярные энтальпии, энтропии и энергии Гиббса сублимации для всех изученных веществ. Проанализировано влияние природы и положения заместителя, а также сеток водородных связей в кристаллических решетках на параметры процессов сублимации. Полученные в работе термодинамические параметры были использованы для оценки термодинамических функций сокристаллизации двухкомпонентных кристаллов (виртуальный скрининг) на основе изученных замещенных пиридинов. ((Voronin A.V., Simonova O.R., Volkova T.V., Perlovich G.L. Sublimation of pyridine derivatives: fundamental aspects and application for two-component crystal screening. Phys. Chem. Chem. Phys. 2024, 26, 22558-22571. https://doi.org/10.1039/D4CP01442A.)) Новые тройные сокристаллы карбамазепина (CBZ) были получены и идентифицированы в результате широкомасштабного скрининга. Стратегия дизайна включала использование алифатической дикарбоновой кислоты в качестве мостика, связывающего водородными связями в тримерную единицу молекулу CBZ и третьего компонента. Кристаллические структуры новых тройных сокристаллов, полученных методом кристаллизации из раствора, были определены методом монокристальной рентгеновской дифракции. Анализ кристаллических структур показал, что тройные сокристаллы изоструктурны и демонстрируют упаковку тримеров в “лестничные” цепи. Несмотря на изоструктурный характер, физико-химические свойства тройных сокристаллов, включая температуру плавления и термодинамическую растворимость, сильно зависят от смены коформера. ((Boycov, D.E., Drozd, K.V., Manin, A.N., Churakov, A.V., Perlovich, G.L. Rational Design of the Carbamazepine Ternary Cocrystals. Cryst. Growth Des. 2024, 24, 11, 4862–4873)) Виртуальный скрининг успешно предсказал образование солей рилузола с изомерами дигидроксибензойной кислоты. Были получены новая полиморфная модификация рилузола 2,6-дигидроксибензоата, а также сокристалл соли рилузола с 2,3-дигидроксибензойной кислотой состава (3:4). Установлено, что топология водородных связей в полиморфах является идентичной. Метастабильная форма 1 при нагреве и в растворе переходит в Форму 2. При значениях pH > 4.4 Форма 2 более растворима по сравнению с исходным рилузолом. ((Voronin A.P., Ramazanova A.G., Virtual screening, polymorphism and formation thermodynamics study of riluzole multicomponent crystals with dihydroxybenzoic acids. Crystal Growth & Design 2024, https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c01278)) Предложен подход, основанный на анализе β-параметра, который описывается свободным объемом элементарной ячейки нормализованным на Ван-дер-Ваальсовый объем молекулы. На основании анализа экспериментальных кристаллографических данных для сопоставимых температурных интервалов была получена линейная корреляция между параметрами упаковки двухкомпонентных кристаллов и аналогичным параметром для индивидуального кристалла Данное уравнение дает возможность оценивать объем элементарной ячейки гипотетического сокристалла, зная только кристаллические структуры однокомпонентных кристаллов соединений, входящих в сокристалл. Разработан графический метод для анализа β(СС) параметра сокристаллов, принадлежащих одному и тому же кластеру, относительно β-параметров индивидуальных соединений, входящих в сокристалл. ((Perlovich G.L., Surov A.O. Prediction of Molecular Packing Characteristics of Two-Component Crystals. CrystEngComm, 2024, 25, 1202 - 1206. https://doi.org/10.1039/D4CE00303A))

Публикации

9. Перлович Г.Л. Design of two-component molecular crystals with defined melting points CrystEngComm, Vol. 25, pp. 1202-1206. (год публикации - 2023)
10.1039/d3ce00037k

Возможность практического использования результатов
В результате проведения скрининга многокомпонентных кристаллов на основе карбамазепина, всестороннего изучения их кристаллических структур, физико-химических параметров, растворимости, высвобождения из твердой формы, мембранной проницаемости, процессов распределения в биологических средах и фармакокинетических характеристик были отобраны наиболее перспективные системы для дальнейших предклинических исследований. Отобранные кандидаты могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов нового поколения с улучшенными характеристиками биодоступности. Вывод на рынок таких препаратов позволит создать конкурентно способные российские продукты не только на внутреннем рынке, но и на мировом. Для этих целей предлагается использовать: Сокристалл [Карбамазепин + 3,4,5-тригидроксибензойная кислота + H2O] (4:1:2)