Полимер-неорганические композитные материалы биомедицинского назначения, содержащие ансамбли наночастиц-наполнителей, включающим наночастицы диоксида церия

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-13-00068

НазваниеПолимер-неорганические композитные материалы биомедицинского назначения, содержащие ансамбли наночастиц-наполнителей, включающим наночастицы диоксида церия

Руководитель Якиманский Александр Вадимович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" , г Санкт-Петербург

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-302 - Структура и свойства полимеров, многокомпонентных полимерных систем

Ключевые слова Полимеры, функциональные наноматериалы, нанокомпозиты, наночастицы, природные полисахариды, биосовместимость, пленки, набухшие полимерные системы, раневые покрытия, имплантаты, скаффолды для клеточной инженерии, термостойкость, механические характеристики

Код ГРНТИ31.25.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на разработку научных основ синтеза группы новых полимер-неорганических нанокомпозитных материалов биомедицинского назначения, в которых в качестве активного наноразмерного наполнителя используются наночастицы диоксида церия, как индивидуально, так и в ансамблях с другими наночастицами (нанокластрами серебра, углеродными нанотрубками, нановолокнами, наноконусами/дисками, а также гидросиликатными частицами – прежде всего нанотрубками со структурой галлуазита). В качестве полимерных матриц в разрабатываемых материалах будут использоваться различные природные полимеры из класса полисахаридов, такие, как бактериальная и растительная целлюлоза, хитозан и альгинат натрия, характеризуемые высокой степенью совместимости с тканями организма человека. Предполагается использование как монокомпонентных матричных полимерных систем, так и композиций перечисленных полисахаридов и их сочетаний и биосовместимыми синтетическими полимерами, такими, как полиакриламид. Сегодня, после 30 лет исследований путей приготовления новых материалов на основе полимерных матриц, в которые вводятся различные наночастицы, и свойств получаемых этими методами систем, данная тематика по-прежнему привлекает пристальное внимание как фундаментальной, так и прикладной науки. Действительно, такой подход к разработке новых материалов обеспечивает широкие возможности для модификации самых различных групп свойств композита по сравнению с матричным полимером. Однако в последние годы вектор интересов исследователей, ведущих эти работы, постепенно меняется. На начальном этапе развития тематики основные интересы и усилия были сосредоточены на получении новых материалов технического назначения с модифицированными механическими, электрическими, транспортными и термическими характеристиками, а основным инструментом реализации задачи было армирование объема полимера жесткими наночастицами с высокими осевыми отношениями, характеризуемыми низкими порогами перколяции. В последнее время все более явно наблюдается тенденция к использованию нанотехнологических приемов и подходов для разработки новых материалов биомедицинского назначения. Эта тенденция связана с интенсивным развитием медицины, что потребовало разработки новых материалов, прежде всего – полимерных, и их привлечения для решения широчайшего круга задач: формирования синтетических заменителей отдельных тканей и органов, различных мембранных систем (например, для диализа), хирургических нитей и раневых покрытий, скаффолдов для клеточной инженерии, материалов для офтальмологии и т.д. Формирование нанокомпозитных систем – перспективный путь получения новых материалов с оптимизированными характеристиками для решения биомедицинских задач. При этом набор приемов формирования таких материалов сместился от простого армирования объема полимера к разработке новых «умных» систем и наноматериалов с уникальными функциональными характеристиками за счет использования специфических химических взаимодействий «матрица-наполнитель». Широкие возможности для реализации именно таких подходов к разработке новых материалов связаны с использованием наночастиц диоксида церия. Как показали исследования, уже проведенные к настоящему времени, введение СеО2 в полимерные матрицы приводит к реализации весьма нетривиальных эффектов. Основной источник этих эффектов, реализуемых за счет специфических свойств поверхностного слоя наноразмерного диоксида церия (переменная валентность церия в поверхностных слоях, варьирующаяся в зависимости от внешних условий) – сочетание собственной биомедицинской активности оксида церия, в первую очередь как мощного антиоксиданта, способного противостоять оксидативному стрессу, с реализацией интенсивных межфазных взаимодействий на границах «полимер-наполнитель». В публикациях, посвященных медицинским применениям наноразмерного оксида церия, как индивидуального материала, показаны перспективы его использования для борьбы с раковыми заболеваниями, для восстановления дефектов костной ткани, а также для стимулирования заживления ран и ожогов, как регулятора свободных радикалов в биологических системах и т.д. Эти данные позволяют уверенно говорить о перспективности формирования композитных материалов биомедицинского назначения путем введения оксида церия в природные полимеры (целлюлозу, хитин, хитозан и их производные). В наших предварительных экспериментах показана перспективность использования нанокомпозиций «бактериальная целлюлоза-СеО2» в качестве скаффолдов для пролиферации стволовых клеток. Это направление исследований явно заслуживает дальнейшего развития с оптимизацией состава скаффолда (тип полимерной матрицы, концентрация наночастиц) и его структурно-морфологических характеристик. В свете имеющейся информации об активности нано-СеО2 как ранозаживляющего средства, несомненно, перспективными представляются работы по формированию активных раневых покрытий на основе различных природных полимеров, содержащих эти наночастицы. Для получения материалов с оптимальным уровнем антибактериальной активности целесообразно провести эксперименты с введением в полимер комбинаций наночастиц диоксида церия в различных концентрациях и стабилизированных кластеров серебра (разработка ИВС РАН). Наконец, наряду с вышерассмотренными свойствами, разрабатываемые материалы для обеспечения возможностей их успешного применения должны отвечать ряду требований по уровню физических свойств, прежде всего – механических характеристик. Для решения этой задачи предполагается проводить наполнение матицы ансамблями, комбинациями наночастиц, включающими оксид церия и известные наночастицы с высокими осевыми отношениями (углеродные или гидросиликатные). Использование таких комплексных наполнителей потребует проверки биосовместимости полученных композитов. Разумеется, для решения перечисленных задач необходимо получить исчерпывающую систематическую информацию о структуре материалов, полученных в результате введения диоксида церия в биосовместимые полимерные матрицы, о характере взаимодействия компонентов таких нанокомпозитов, о комплексе свойств получаемых материалов, зависимости этих свойств от состава и концентрации наноразмерного наполнителя. В ходе выполнения работ по проекту будет проведен комплекс исследований для решения всех перечисленных задач. Для структурных исследований и характеризации взаимодействий компонентов композитов будут задействованы ЯМР- и ИК-спектроскопия, и электронная микроскопия. Термические характеристики нанокомпозиций будут исследованы с использованием всего комплекса термоаналитического оборудования, находящегося в распоряжении исполнителей. Для характеризации механических свойств исследуемых материалов при различных температурах будут использованы универсальные установки для механических испытаний. Все эти исследования будут проводиться параллельно с работами по оптимизации режимов синтеза нанокомпозитных образцов при тесной взаимосвязи этих двух блоков работ. Наконец, возможность практического использования полученных материалов будет тестироваться в специализированных медицинских организациях. Полученные в ходе реализации проекта результаты лягут в качестве научного фундамента в основу будущих прикладных работ по изготовлению композиционных материалов нового поколения, новых «умных» систем и наноматериалов для медицины с уникальными функциональными характеристиками.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Петрова В.А., Гофман И.В., Головкин А.С., Мишанин А.И., Дубашинская Н.В., Хрипунов А.К., Иванькова Е.М., Власова Е.Н., Николаева А.Л., Баранчиков А.Е., Скорик Ю.А., Якиманский А.В., Иванов В.К. Bacterial Cellulose Composites with Polysaccharides Filled with Nanosized Cerium Oxide: Characterization and Cytocompatibility Assessment Polymers, Polymers 2022, 14, 5001. (год публикации - 2022)
10.3390/polym14225001

2. Петрова В.А., Гофман И.В., Дубашинская Н.В., Головкин А.С., Мишанин А.И., Иванькова Е.М., Романов Д.П., Хрипунов А.К., Власова Е.Н., Мигунова А.В., Баранчиков А.Е., Иванов В.К., Якиманский А.В., Скорик Ю.А. Chitosan Composites with Bacterial Cellulose Nanofibers Doped with Nanosized Cerium Oxide: Characterization and Cytocompatibility Evaluation International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24, 5415 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms24065415

3. В.А. Петрова, Н.В. Дубашинская, И.В. Гофман, А.С. Головкин, А.И. Мишанин, А.Д. Акино, Д.В. Мухаметдинова, А.Л. Николаева, Е.М. Иванькова, А.Е. Баранчиков, А.В. Якиманский, В.К. Иванов, А.Ю. Скорик Biocomposite films based on chitosan and cerium oxide nanoparticles with promising regenerative potential International Journal of Biological Macromolecules, 2023, 229, 329–343 (год публикации - 2023)
10.1016/j.ijbiomac.2022.12.305

4. Петрова В.А., Гофман И.В., Головкин А.С., Мишанин А.И., Дубашинская Н.В., Якиманский А.В., Скорик Ю.А. Композиты бактериальной целлюлозы с полисахаридами, содержащие наноразмерный оксид церия Программа и тезисы докладов Всероссийской конференции с международным участием "СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ НАУКИ О ПОЛИМЕРАХ", 13 – 17 ноября 2023 г., Санкт-Петербург, Программа и тезисы докладов Всероссийской конференции с международным участием "СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ НАУКИ О ПОЛИМЕРАХ", 13 – 17 ноября 2023 г., Санкт-Петербург, С. 417. (год публикации - 2023)

5. Петрова В.А., Гофман И.В., Николаева А.Л., Дубашинская Н.В., Скорик Ю.А., Мишанин А.И., Баранчиков А.Е., Иванов В.К., Якиманский А.В. Композиты полисахаридов с наночастицами диоксида церия для биомедицинских приложений III Международная научно-практическая конференция «ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ- 2023», п. Эльбрус, 7-8 сентября 2023 г., III Международная научно-практическая конференция «ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ- 2023», п. Эльбрус, 7-8 сентября 2023 г. (год публикации - 2023)

6. Петрова В.А., Дубашинская Н.В., Головкин А.С., Мишанин А.И., Иванькова Е.М., Гофман И.В., Якиманский А.В., Скорик Ю.А. Композиты хитозана с нановолокнами бактериальной целлюлозы, допированные наноразмерным оксидом церия: характеристика и оценка цитосовместимости Сборник тезисов докладов Восьмой Междисциплинарной конференции "Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии", Санкт Петербург, 24-27 апреля 2023., Сборник тезисов докладов Восьмой Междисциплинарной конференции "Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии", Санкт Петербург, 24-27 апреля 2023. С. 191. (год публикации - 2023)

7. Петрова В.А., Гофман И.В., Хрипунов А.К., Дубашинская Н.В., Скорик Ю.А., Мишанин А.И., Баранчиков А.Е., Иванов В.К., Якиманский А.В. Композиты бактериальной целлюлозы с полисахаридами и наноразмерным диоксидом церия для регенеративной медицины Узбекско-Российский Симпозиум «ПЕРСПЕКТИВЫ НАУКИ О ПОЛИМЕРАХ» на тему: «НАНОПОЛИМЕРЫ: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И ПРИМЕНЕНИЕ» 2-3 ноября 2023 г., Ташкент, Узбекистан, Узбекско-Российский Симпозиум «ПЕРСПЕКТИВЫ НАУКИ О ПОЛИМЕРАХ» на тему: «НАНОПОЛИМЕРЫ: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И ПРИМЕНЕНИЕ» 2-3 ноября 2023 г., Ташкент, Узбекистан (год публикации - 2023)

8. Петрова В.А., Пошина Д.А., Головкин А.С., Мишанин А.И., Журавский С.Г., Юкина Г.Ю., Науменко М.Ю., Сухорукова Е.Г., Савин Н.А., Ерофеев А.С., Гофман И.В., Иванькова Е.М., Дубашинская Н.В., Якиманский А.В., Скорик Ю.А. Electrospun Composites of Chitosan with Cerium Oxide Nanoparticles for Wound Healing Applications: Characterization and Biocompatibility Evaluation In Vitro and In Vivo Polymers, Polymers 2024, 16(13), 1787 (год публикации - 2024)
10.3390/polym16131787

9. Гофман И.В., Буянов А.Л., Божкова С.А., Гордина Е.М., Хрипунов А.К., Иванькова Е.М., Власова Е.Н., Якиманский А.В., Баранчиков А.Е., Иванов В.К. New cellulose-polyacrylamide hydrogels containing nano-cerium oxide as new promising nanocomposite materials for biomedical applications Cellulose, Cellulose (2024) 31:7661–7683 (год публикации - 2024)
10.1007/s10570-024-06088-0

10. Петрова В.А, Дубашинская Н.В., Гофман И.В., Пошина Д.Н., Мишанин А.И., Якиманский А.В., Скорик Ю.А. Гибридные матрицы на основе хитозана, оксида церия и галлуазита для биоинженерии, полученные методом электроформования Москва, ООО «Адмирал Принт», ХХII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 7-12 октября, 2024, Федеральная территория «Сириус», Россия. Сборник тезисов докладов в 7 томах. Том 3. — М.: ООО «Адмирал Принт», 2024. – С. 200. (год публикации - 2024)

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Синтезирован набор нанокомпозитных материалов на основе целлюлозы, хитозана, альгината и гиалуроната натрия, содержащих наночастицы оксида церия, или их вместе с нановолокнам бактериальной целлюлозы, гидросиликатными нанотрубкам хризотила, или нанокластерами серебра. В нанокомпозитах на основе хитозана и альгината натрия, содержащих оксид церия, образуются водородные связи «полимер-наполнитель». По оптимизированным протоколам синтеза получены композиты с высокой однородности распределения оксида церия в матрицах. Повышенная однородность распределения оксида и интенсивность взаимодействия наночастиц с макроцепями полисахарида достигнуты также за счет поверхностной модификации наночастиц по разработанным протоколам. Повышенная однородность распределения наночастиц получена также при синтезе in situ оксида церия в полисахаридных матрицах. Показано изменение характеристик структуры упорядоченных областей материалов на основе хитозана, реализуемое при введении наночастиц оксида церия (сдвиг рефлексов хитозана в дифрактограмме). Наночастицы оксида церия, а также ансамбли наночастиц позволяют эффективно регулировать размеры и концентрацию пор в формируемых материалах. Не выявлено заметного влияния нано-оксида церия на температуры стеклования пленочных материалов - хитозана и альгината натрия. Введение нано-оксида церия в пленки бактериальной целлюлозы, хитозана и композиций этих полисахаридов и альгината натрия приводит к росту механической жесткости материала (модуля упругости и предела пластичности) при снижении (в ряде случаев) деформационного ресурса. Пленки нанокомпозитов на основе бактериальной целлюлозы, или композиций хитозана с нановолокнами бактериальной целлюлозы и с полиэтиленоксидом сохраняют в набухшем состоянии механические свойства, достаточные для их применения в медицинских разработках. Введение оксида церия в гидрогели «целлюлоза-полиакриламид» обеспечило рост (на 20-40 %) механической жесткости этих материалов. Эффект проявляется сильнее в гелях на основе бактериальной целлюлозы, но они разрушаются при более низких деформациях, как при сжатии, так и при растяжении. Термоокислительная деструкция всех изученных полисахаридов и нанокомпозитов на воздухе протекает в две стадии. На низкотемпературной стадии, области до 320-340 ОС, происходит удаление из образца 50-60 % исходной массы. Высокотемпературная стадия в области от 350-360 ОС до 580-600 ОС приводит к полному переходу материала в парогазовую фазу. Введение оксида церия в целлюлозу и хитозан приводит к сдвигу завершения высокотемпературного этапа в область низких температур. Тот же эффект сдвига высокотемпературного этапа деструкции зарегистрирован при анализе поведения высушенных гидрогелей. В инертной атмосфере интенсивно реализуется лишь первый, низкотемпературный этап деструкции, расположенный в том же диапазоне, что и на воздухе. При дальнейшем нагреве идет медленное снижение массы образца (на 10-15 % при нагреве до 700 ОС). Наноразмерный оксид церия осуществляет катализ высокотемпературной стадии термоокислительной (на воздухе) деструкции полисахаридных материалов. Все пленочные нанокомпозиты, исследованные в работе, оказались биосовместимы. В пленках на основе хитозана наилучшую биосовместимость показал состав: хитозан-нано-оксид церия. В группе набухающих пленок на основе бактериальной целлюлозы наилучшую биосовместимость показали образцы: бактериальная целлюлоза-альгинат натрия-оксид церия-хитозан. Введение нано-оксида церия в полисахариды положительно влияет на протекание процессов культивации стволовых клеток: усиливается миграция клеток из сфероидных колоний на поверхность материала. Для композиций на основе хитозана с нановолокнами бактериальной целлюлозы наилучшие показатели – у композита, наполненного нано-оксидом церия (20 % нановолокон и 8 % СеО2). Для нанокомпозитной подложки, наполненной оксидом церия, количество клеток, расположенных отдельно, и клеток в составе плоских колоний было достоверно выше, чем в контрольных образцах. Большая часть адгезировавашихся клеток формировала плоские колонии по типу синцития, более обширной площади по сравнению с остальными группами образцов. Часть клеток находилась в процессе деления. Большая часть сфероидных колоний имела признаки клеточной миграции - множественные клеточные мостики и слияния с плоскими колониями. Показано отсутствие цитотоксичности нанокомпозиций на основе нетканых волоконных матов. Сравнение биосовместимости этих материалов (матриц и нанокомпозитов на их основе, наполненные гидросиликатными нанотрубками галлуазит и комбинацией нанотрубок с нано-оксидом церия) при использовании их в качестве подложек, показало, что у них нет различий в количестве прикрепившихся клеток, однако клетки различны по морфологии: более выгодные морфологические характеристики слоев растущих клеток обеспечивают скаффолды, содержащие наночастицы. На подложках из нанокомпозитного нетканого материала, наполненного сочетанием гидросиликатных нанотрубок и нано-оксида церия, наряду с единичными клетками вытянутой формы с небольшим количеством отростков, выявлены множественные мелкие сфероидные колонии, часть из которых имела признаки миграции клеток по периферии. Добавление нано-оксида церия заметно меняет характер биодеградации и биосовместимости материала в условиях in vivo: деградация и дезинтеграция нанокомпозита в раневой полости протекает с более низкой скоростью в строго послойном режиме. Общим результатом этой группы опытов является установление повышенной интенсивности процессов культивации и пролиферации стволовых клеток, протекающих на полисахаридных подложках, в случае введения в эти материалы наночастиц оксида церия, а также повышенная стабильность, сохраняемость нанокомпозитных имплантатов (пленок и нетканых материалов) при нахождении их в раневой полости в ходе опытов in vivo. В этих опытах установлено также, что наличие наночастиц оксида церия в составе имплантационного материала приводит к снижению интенсивности воспалительной реакции в окружающих имплантат тканях и ускоренное формирование капсулы из соединительной ткани, то есть стимулирует протекание процессов ранозаживления. Положительный эффект наличия оксида церия в составе имплантата выявлен также в опытах по введению гидрогелевых материалов на основе сочетания целлюлозы с полиакриламидом в подкожные и внутримышечные раневые дефекты крыс. Результаты эксперимента позволяют заключить, что, как контрольный гидрогель, таки нанокомпозит характеризуются хорошей биосовместимостью при минимально выраженной гигантоклеточной реакции на ранних сроках и формировании тонкой соединительно-тканной капсулы к поздним срокам. При этом нанокомпозитный материал проявляет дополнительную антимикробную активность, что косвенно подтверждено более заметным стиханием острого воспаления в формирующейся полости.

Публикации