“Прерванная” реакция Нефа в ряду циклических нитро-производных

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-13-00230

Название“Прерванная” реакция Нефа в ряду циклических нитро-производных

Руководитель Сухоруков Алексей Юрьевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук , г Москва

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова нитросоединения, нитронаты, реакция Нефа, прерванные реакции, кислоты Бренстеда, каскадные катионные циклизации, карбкатионные интермедиаты, азотистые гетероциклы, биоактивныеамины

Код ГРНТИ31.21.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Постоянное усложнение структуры молекул, используемых в фармацевтической химии, делает актуальной проблему создания эффективных методов органического синтеза, направленных на генерирование большого разнообразия соединений из ограниченного круга стартовых реагентов. Концепция “прерванных” реакций (от англ. “interrupted” reactions), активно развивающаяся в последние годы, открывает широкие возможности для реализации дивергентного органического синтеза. Ее суть состоит в том, что известный химический процесс перенаправляется в сторону иных конечных продуктов за счет изменения условий реакции или структуры субстрата. До недавнего времени “прерванные” реакции рассматривались скорее как побочные направления, которые при оптимизации основного процесса старались подавлять. Сейчас происходит переосмысление значимости этих превращений и попытки создать на их основе новые синтетические методы. Однако, нахождение условий для хемоселективного осуществления “прерванных” реакций является сложной задачей и в каждом конкретном случае требует отдельного исследования. Отчасти по этой причине примеры “прерванных” реакций, развитые до состояния полноценных методов, в литературе пока немногочисленны (среди них, например, “прерванные” реакции Назарова, Уги, Шмидта, Пумерера). Анализ мировых исследований в этой области показывает, что разработка новых “прерванных” реакций является своевременной, актуальной задачей с высокой степенью научной новизны (см., например, недавний обзор Nature Rev. Chem. 2021, 5, 604). Целью данного проекта является разработка “прерванной” реакции Нефа с использованием в качестве субстратов циклических эфиров нитроновых кислот (нитронатов). Реакция Нефа, заключающаяся в превращении нитро-фрагмента в карбонильную группу путем кислотного гидролиза, является одним из классических методов синтеза альдегидов и кетонов. Ввиду катионоидной природы интермедиатов в этой трансформации, возникают очевидные возможности для реализации “прерванных” превращений, например за счет использования нуклеофильных реагентов отличных от воды. Хотя в литературе известны примеры превращений, которые можно отнести к “прерванной” реакции Нефа, они немногочисленны даже для нитроалканов, не говоря уже об их производных. Сам термин “прерванная реакция Нефа” впервые вводится в этом проекте для обобщения имеющихся разрозненных экспериментальных данных в единую концепцию и дальнейшего ее развития как новой синтетической методологии. Циклические нитронаты, несмотря на их значимую роль в органическом синтезе, ранее не изучались как субстраты ни в обычной, ни в “прерванной” реакции Нефа. Реализация подобных превращений откроет широкое поле для разработки новых методов построения углерод-углерод и углерод-гетероатом с получением труднодоступных продуктов, содержащих несколько стереогенных центров. Отдельный интерес представляет осуществление “прерванной” реакции Нефа во внутримолекулярном варианте, что, как ожидается, приведет к образованию сложных полициклических структур в результате серии каскадных циклизаций. Конкретный результат кислотно-промотируемых превращений циклических нитронатов заранее трудно прогнозируем, поэтому заявляемое исследование носит поисковой характер с высокой степенью научной новизны. Многие из потенциальных продуктов этих циклизаций относятся к привилегированным структурам в медицинской химии, в частности, производным индола, изоксазолина и 1,2-оксазина. Кроме того, дальнейшие трансформации этих продуктов открывают пути к синтезу фармакологически активных аминоспиртов, пирролидинов и неприродных аминокислот. В целом, заявляемый проект представляет собой комплексное фундаментальное исследование, включающее в себя фундаментальные исследования реакционной способности, спектральные и квантово-химические исследования новых карбкатионных интермедиатов, разработку синтетических методов и направленный синтез фармакологически активных молекул.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Малыхин Р. С., Бойко Я. Д., Нелюбина Ю. В., Иоффе С. Л., Сухоруков А. Ю. Interrupted Nef Reaction of Cyclic Nitronates: Diastereoselective Access to Densely Substituted α-Chloronitroso Compounds Journal of Organic Chemistry, DOI: 10.1021/acs.joc.2c02281 (год публикации - 2022)
10.1021/acs.joc.2c02281

Публикации

1. Поспелов Е.В., Жиров А.В., Камидолла Б., Сухоруков А.Ю. Reductive Denitrogenation of Six-membered Cyclic Nitronates to Densely Substituted Dihydrofurans with Raney® Nickel/AcOH System Advanced Synthesis & Catalysis, Adv. Synth. Catal., 2023, 365, 2850–2857 (год публикации - 2023)
10.1002/adsc.202300573

2. Сухоруков А.Ю. Interrupted Nef and Meyer Reactions: A Growing Point for Diversity-Oriented Synthesis Based on Nitro Compounds Molecules, Molecules, 2023, 28, 686 (год публикации - 2023)
10.3390/molecules28020686

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В результате выполнения программы исследований третьего года показаны новые возможности обычной и “прерванной” реакции Нефа в ряду циклических нитронатов (N-оксидов 1,2-оксазинов и изоксазолинов). Разработан эффективный метод синтеза полизамещенных NH-пирролов в условиях восстановительной реакции Нефа 1,2-оксазин-N-оксидов. Впервые продемонстрирована возможность реализации “прерванной” реакции Нефа под действием азид-аниона. На ее основе разработан метод получения альфа-азидооксимов из 1,2-оксазин-N-оксидов, незамещенных по С-3. Изучена внутримолекулярная “прерванная” реакция Нефа в ряду изоксазолин-N-оксидов, содержащих арильные группы в различных положениях. Показано, что процесс сопровождается деароматизацией арильной группы через внутримолекулярную атаку на нее нитрозокарбениевого катиона. Разработан новый метод получения спироциклических изоксазолинов, содержащих структурный мотив морских алкалоидов семейства клаватадина. В ходе работ по синтезу исходных нитронатов обнаружена новая каскадная циклизация при взаимодействии формил-замещенных нитроалкенов с илидами, приводящая к трициклическим изоксазолин-N-оксидам. Изучено их поведение в типичных для нитронатов превращениях, в том числе, в условиях реакции Нефа в обычном и “прерванном” вариантах. Показано, что восстановление полученных изоксазолин-содержащих продуктов открывает путь к производным гамма-аминомасляной кислоты, содержащих несколько смежных стереоцентров. Таким образом, все поставленные на 2024 год задачи выполнены успешно.

Публикации

1. Малыхин Р.С., Аксенова С.А., Сухоруков А.Ю. An Intramolecular Nitroso-Meerwein–Ponndorf–Verley–Oppenauer Reaction to Access Fused Pyrrolidine Scaffolds Organic Letters, Org. Lett., 2024, 26, 450–455 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.orglett.3c03552

2. Поспелов Е.В., Жиров А.В., Камидолла Б., Сухоруков А.Ю. Accessing Polysubstituted NH Pyrroles from Nitroalkenes via [4+2]-Cycloaddition/Reductive Ring Contraction Strategy European Journal of Organic Chemistry, Eur. J. Org. Chem., 2024, 27, e202400627 (год публикации - 2024)
10.1002/ejoc.202400627

3. Малыхин Р.С., Сухоруков А.Ю. Reversible pH-dependent cyclization of hydroxy-substituted gem-chloronitroso compounds to isoxazoline N-oxides and 5,6-dihydro-4H-1,2-oxazine N-oxides Russian Chemical Bulletin (Известия Академии Наук Серия Химическая), Russ. Chem. Bull., 2024, 73, 1303-1311 (год публикации - 2024)
10.1007/s11172-024-4247-1

4. Сухоруков А.Ю., Поспелов Е.В., Жиров А.В. Способ получения замещенных 3-арилпирролов Патент РФ, Патент RU 2831117 от 02.12.2024 (по заявке № 2024107218 с приоритетом от 20.03.2024 г.) , Бюл. № 34. (год публикации - 2024)

5. Малыхин Р.С., Сухоруков А.Ю. Electrophilic intermediates in the Nef and Meyer reactions: a computational study Journal of Organic Chemistry, J. Org. Chem., 2024, DOI: 10.1021/acs.joc.4c01933 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.joc.4c01933

6. Ушаков П.Ю., Сухоруков А.Ю. Umpolung Approach to Aldol Products via Isoxazoline N-Oxides as Intermediates Journal of Organic Chemistry, J. Org. Chem., 2024, 89, 15590-15597 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.joc.4c01671

7. Сухоруков А.Ю. Editorial: Heterodienes in organic synthesis Frontiers in Chemistry, Front. Chem., 2024, 12: 1403024 (год публикации - 2024)
10.3389/fchem.2024.1403024

Возможность практического использования результатов
Результаты проведенных исследований могут иметь несколько направлений дальнейшего использования, как в научной, так и в прикладной сферах. Во-первых, они углубляют теоретические представления о реакционной способности органических азот-кислородных соединений в восстановительных условиях. Полученные новые научные данные, находки и оригинальные решения будут в дальнейшем использованы исследователями при создании новых эффективных синтетических методов. С другой стороны, разработанные в проекте химические процессы, могут быть востребованы при создании удобных и экономически эффективных технологий синтеза продуктов с полезными прикладными свойствами. Ожидается, что эти методы могут найти применение в процессах получения известных фармацевтических субстанций и их аналогов, реализуемых как академическими группами, так и фармацевтическими компаниями. Наконец, в проекте получено несколько библиотек новых соединений, структура которых позволяет рассчитывать на проявление ими определенных видов физиологической активности. Изучение их с участием партнеров-биологов может выявить соединения-лидеры с перспективными фармакологическими профилями.