Униполярная и биполярная депрессия: трансдиагностичность или специфичность потенциальных клинических, нейрофизиологических, молекулярно-биологических и метаболомных маркеров?

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00084

НазваниеУниполярная и биполярная депрессия: трансдиагностичность или специфичность потенциальных клинических, нейрофизиологических, молекулярно-биологических и метаболомных маркеров?

Руководитель Бохан Николай Александрович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" , Томская обл

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-226 - Психиатрия

Ключевые слова униполярная и биполярная депрессия, потенциальные маркеры, нейрофизиология

Код ГРНТИ76.29.52

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Несмотря на завершение описательного (феноменологического) этапа развития психиатрии, на сегодняшний день сохранились ощутимые трудности ранней дифференциальной диагностики биполярных и униполярных депрессий. Актуальной является проблема своевременного выявления и дифференциальная диагностика большого депрессивного расстройства (БДР) и биполярного аффективного расстройства (БАР). Кроме своевременной диагностики, актуальной является проблема терапии и реабилитации с учетом анализа патогенетических факторов и клинических особенностей. Особый интерес представляет изучение как общих патогенетических механизмов, вовлеченных в формирование данных расстройств, так и выявление отличительных особенностей. Предполагаемый проект направлен на выявление потенциальных клинических, нейрофизиологических, молекулярно-биологических и метаболомных маркеров аффективных расстройств, в частности монополярной и биполярной депрессии, для разработки подходов к диагностике, прогнозу эффективности терапии и реабилитации пациентов с данной патологией и создания алгоритма дифференциальной диагностики аффективных расстройств. На основании комплексного подхода будут получены новые фундаментальные данные, демонстрирующие роль дисбаланса в спектре про- и противовоспалительных цитокинов, нейропептидов, аминокислот и ацилкарнитинов и выявлены наиболее информативные показатели. Раскрытие взаимосвязей между периферическими и клинико–динамическими особенностями монополярных депрессивных расстройств и БАР внесет существенный вклад в понимание патогенетических механизмов возникновения и течения аффективных расстройств, в частности специфичности или универсальности потенциальных маркеров. В то же время, изучение влияния периферических биологических маркеров на клинические симптомы или поведенческие фенотипы аффективных расстройств представляет собой большую сложность. В связи с чем, по нашему мнению, целесообразным представляется поиск промежуточных звеньев, находящихся между периферическими характеристиками и внешними проявлениями. Эндофенотипы, являясь промежуточными звеньями между действием маркера и его проявлением на уровне поведения, более непосредственно отражают влияние нейрогуморальных систем. Исследование нейрофизиологических особенностей мозга позволит получить объективные данные о соотношениях между периферическими и функциональными характеристиками человека. Выявленные эндофенотипы будут отражать уязвимость или, наоборот, устойчивость к развитию симптомов, характерных для исследуемых расстройств. Раскрытие взаимосвязей между структурными и функциональными параметрами центральной нервной системы (ЦНС) и клинико–динамическими особенностями униполярной и биполярной депрессии прольет свет на патогенез этих расстройств и будет способствовать разработке эффективных методов их диагностики, лечения и профилактики. Полученные результаты позволят впервые разработать патогенетически-обоснованный алгоритм выявления и своевременной терапии монополярной и биполярной депрессии. Планируемые исследования необходимы для сохранения приоритета в данном направлении в области нейронаук, клинической и биологической психиатрии и наркологии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Левчук Л.А., Рощина О.В. Белок S100 и основной белок миелина сыворотки крови пациентов с депрессивными расстройствами Психиатрия, Психиатрия. – 2022. – Т. 20, №3, Вып. 2. – С. 22-23. (год публикации - 2022)

2. Галкин С.А., Бохан Н.А. Роль электроэнцефалографии в дифференциальной диагностике униполярной и биполярной депрессии Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2022. - Т. 122, № 11. - С. 51‑56. (год публикации - 2022)
10.17116/jnevro202212211151

3. Левчук Л.А., Бохан Н.А., Иванова С.А. Нейроспецифические белки как трансдиагностические маркеры аффективных расстройств Нейрохимия, Нейрохимия. - 2023. - № 1. (год публикации - 2023)

4. Бохан Н.А., Галкин С.А., Васильева С.Н. EEG alpha band characteristics in patients with a depressive episode within recurrent and bipolar depression Consortium Psychiatricum, Consortium Psychiatricum. 2023;4(3):CP6140. (год публикации - 2023)
10.17816/CP6140

5. Галкин С.А., Бохан Н.А. The Role of Electroencephalography in the Differential Diagnosis of Unipolar and Bipolar Depression Neuroscience and Behavioral Physiology, Neuroscience and Behavioral Physiology, Vol. 53, No. 6. (год публикации - 2023)
10.1007/s11055-023-01486-6

6. Левчук Л.А., Бохан Н.А., Иванова С.А. Нейроспецифические белки как трансдиагностические маркеры аффективных расстройств Нейрохимия, Нейрохимия. 2023. Т. 40, №1. С. 30-34. (год публикации - 2023)
10.31857/S1027813323010119

7. Галкин С.А., Левчук Л.А., Симуткин Г.Г., Иванова С.А., Бохан Н.А. Когерентность электроэнцефалограммы и периферические маркеры повреждения нервной ткани при депрессивных расстройствах Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова., Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(3):82‑87. (год публикации - 2023)
10.17116/jnevro202312303182

8. Галкин С.А., Рязанцева У.В., Васильева С.Н., Лебедева В.Ф., Иванова С.А., Бохан Н.А. Исследование фронтальной асимметрии ЭЭГ при униполярной и биполярной депрессии Психиатрия, Психиатрия. 2023;21(3):30–36. (год публикации - 2023)
10.30629/2618-6667-2023-21-3-30-36

9. Левчук Л.А., Рощина О.В., Михалицкая Е.В., Епимахова Е.В., Симуткин Г.Г., Иванова С.А., Бохан Н.А. Serum Levels of S100B Protein and Myelin Basic Protein as a Potential Biomarkers of Recurrent Depressive Disorders Journal of Personalized Medicine, Journal of Personalized Medicine. 2023; 13(9):1423. (год публикации - 2023)
10.3390/jpm13091423

10. Рощина О.В., Левчук Л.А., Симуткин Г.Г., Иванова С.А., Бохан Н.А. Взаимосвязь нейроспецифических белков сыворотки крови с клиническими проявлениями при депрессивном эпизоде и рекуррентном депрессивном расстройстве. Психиатрия, Психиатрия. 2023;21(4):42-48. (год публикации - 2023)
10.30629/2618-6667-2023-21-4-42-48

11. Левчук Л.А., Рощина О.В., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А. Белки повреждения нервной ткани как диагностические маркеры депрессивных расстройств Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: сборник тезисов V Российской конференции с международным участием (Томск, 17-18 мая 2023 г.), С. 135-137. (год публикации - 2023)

12. Левчук Л.А., Рощина О.В., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А. Основной белок миелина в сыворотке крови пациентов с депрессивными расстройствами Всероссийский конгресс с международным участием «Нейропсихиатрия в трансдисциплинарном пространстве: от фундаментальных исследований к клинической практике», 25–26 мая 2023 года, Санкт-Петербург [Электронный ресурс]/под общей редакцией Н.Г. Незнанова., С. 111–113. (год публикации - 2023)

13. Рощина О.В., Левчук Л.А. Взаимосвязь содержания маркера нейрональных повреждений S-100 сыворотки крови с проявлениями агрессивности при депрессивном эпизоде Всероссийский конгресс с международным участием «Нейропсихиатрия в трансдисциплинарном пространстве: от фундаментальных исследований к клинической практике», 25–26 мая 2023 года, Санкт-Петербург, С.174-176. (год публикации - 2023)

14. Рощина О.В. Взаимосвязь выраженности симптома ангедонии и паттернов агрессии при депрессивных расстройствах Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: сборник тезисов V Российской конференции с международным участием (Томск, 17-18 мая 2023 г.), С. 179-181. (год публикации - 2023)

15. Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А. Вероятностная диагностика биполярного аффективного расстройства: современные подходы, возможности и ограничения Томск: ООО «Интегральный переплет», Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А. Вероятностная диагностика биполярного аффективного расстройства: современные подходы, возможности и ограничения. Томск: ООО «Интегральный переплет», 2023. 162 с. (год публикации - 2023)

16. Галкин С.А., Левчук Л.А., Симуткин Г.Г., Иванова С.А., Бохан Н.А. Electroencephalogram Coherence and Peripheral Markers of Nervous Tissue Damage in Depressive Disorders Neuroscience and Behavioral Physiology, Neurosci Behav Physi 53, 1355–1359 (2023). https://doi.org/10.1007/s11055-023-01525-2 (год публикации - 2023)
10.1007/s11055-023-01525-2

17. Черноносов А.А., Меднова И.А., Левчук Л.А., Мазуренко Е.О., Рощина О.В., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Коваль В.В., Иванова С.А. Untargeted Plasma Metabolomic Profiling in Patients with Depressive Disorders: A Preliminary Study. Metabolites, Metabolites. 2024; 14(2):110. https://doi.org/10.3390/metabo14020110 (год публикации - 2024)
10.3390/metabo14020110

18. Рощина О.В., Левчук Л.А. Корреляция агрессии и уровня β-эндорфина при депрессивных расстройствах Психическое здоровье семьи в современном мире. IV Российская конференция с международным участием «Психическое здоровье семьи в современном мире» (Томск, 24–25 октября 2024 г.). Сборник тезисов., Психическое здоровье семьи в современном мире: сборник тезисов IV Российской конференции с международным участием (Томск, 24-25 октября 2024 г.) / под ред. Н.А. Бохана, Т.В. Казенных, Е.В. Гуткевич. Томск: ООО «Интегральный переплет», 2024. – С.187-189. (год публикации - 2024)

19. Симуткин Г.Г. Вероятностная диагностика биполярного аффективного расстройства: возможности и ограничения (обзор литературы) Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева, Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2024.- №4. (год публикации - 2024)

20. Левчук Л.А., Иванова С.А., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А. Периферические белки повреждения нервной ткани как потенциальные маркеры депрессивных расстройств Всероссийский конгресс с международным участием «Психическое здоровье в меняющемся мире», 23–24 мая 2024 года, Санкт-Петербург [Электронное издание] , Всероссийский конгресс с международным участием «Психическое здоровье в меняющемся мире», 23–24 мая 2024 года, Санкт-Петербург [Электронное издание] / под общей редакцией Н.Г. Незнанова. — СПб.: НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2024. – 501 с.— ISBN 978-5-94651-099-8. С. 14-15. (год публикации - 2024)

21. Иванова С.А., Левчук Л.А., Симуткин Г.Г., Рощина О.В., Бохан Н.А. Клинические и молекулярно-биологические маркеры монополярного и биполярного течения аффективных расстройств Клинические и молекулярно-биологические маркеры монополярного и биполярного течения аффективных расстройств. – Томск, 2024. – 110 с, Иванова С.А., Левчук Л.А., Симуткин Г.Г., Рощина О.В., Бохан Н.А. Клинические и молекулярно-биологические маркеры монополярного и биполярного течения аффективных расстройств. – Томск, 2024. – 110 с. (год публикации - 2024)

22. Левчук Л.А., Рощина О.В., Симуткин Г.Г., Иванова С.А., Бохан Н.А. Способ прогнозирования течения аффективного расстройства по биполярному и монополярному депрессивному типу на основе определения белков сыворотки крови Заявка на изобретение (год публикации - 2024)

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Сформированы 2 исследовательские выборки: пациенты с биполярным течением аффективного расстройства (БАР) (n=85) и пациенты с монополярной депрессией (МД) (n=153), из них 53,6% (n=82) пациента с диагнозом Депрессивного эпизода (F32) и 46,4% (n=71) с Рекуррентным депрессивным расстройством (F33). Группы были сопоставимы по половому составу (р=0,313, критерий хи-квадрат), но статистически значимо различались по возрасту (р=0,001, критерий Манна-Уитни). Выполнен окончательный статистический анализ собранных данных: у пациентов с БАР статистически выше был уровень суицидальной активности (p<0,05, хи-квадрат), манифестация АР происходила в статистически значимо более раннем возрасте. МД характеризуется большей продолжительностью ремиссий. У пациентов с МД при поступлении значимо выше была выраженность типичной депрессивной симптоматики, а при при БАР значимо выше резидуальная выраженность ангедонии через 4 недели терапии (p<0,05, критерий Манна-Уитни). Выявлено, что пациенты с БАР характеризуются большей выраженностью враждебности, физической и косвенной агрессии, раздражительности, обиды и подозрительности по сравнению с пациентами с МД (p<0,05, критерий Манна-Уитни). Таким образом, не получено убедительных данных о клинической дискретности течения монополярной и биполярной депрессии. Анализ профиля провоспалительных цитокинов выявил статистически значимые межгрупповые различия по содержанию TNF-α (р<0,0001), IFN-α2 (р=0,003), IL-1b (р=0,001), MCP-1 (р=0,014) и RANTES (или CCL5) (р=0,048). Пациентов с БАР отличает повышенное содержание IFN-α2 (р=0,003 по сравнению с контролем; р=0,018 по сравнению с пациентами с МД) и MCP-1 (р=0,042 по сравнению с контролем; р=0,008 по сравнению с пациентами с МД). Для пациентов с МД характерно сниженное по сравнению с контролем содержание TNF-α (р<0,0001), IL-1b (р<0,0001), IL-12P70 (р=0,049) и RANTES (р=0,015). Сравнение профилей противоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов и здоровых лиц показало наличие статистически значимых различий между исследуемыми группами по содержанию 1 IL-1RA (р<0,0001), IL-4 (р=0,004), IL-5 (р<0,0001), IL-10 (р<0,0001), IL-13 (р=0,045). Пациентов с БАР отличает повышение содержания IL-4 на фоне снижения уровня IL-5, тогда как для пациентов с МД характерно сниженное содержание IL-1RA, IL-5, IL-10 и IL-13. Сывороточный уровень NSE у пациентов с БАР значимо отличается от уровня NSE у здоровых людей (р=0,001) и пациентов другой группы (р=0,036). Исследовались образцы сыворотки крови и слюны пациентов с униполярной депрессией и биполярным расстройством до и после терапии и психически здоровых лиц. В спектрах наблюдаются изменения в интенсивности пиков на ключевых частотах, таких как 1002 см⁻¹ (фенилаланин), 1585 см⁻¹ (тирозин), и 1448 см⁻¹ (липиды). Эти биомолекулы меняют свою концентрацию в зависимости от заболевания и состояния пациента (до и после терапии). В спектрах комбинационного рассеяния до и после терапии прослеживается снижение интенсивности пиков, что отражает изменение концентрации биомолекул. Это подтверждает эффективность терапии для пациентов, особенно при биполярном расстройстве. Результаты ЭЭГ-исследования показали, что при БАР отмечается значительная фронтальная асимметрия ЭЭГ в виде более низкой активации правых лобных отделов головного мозга, чего не было обнаружено при МД (фронтальная асимметрия вовсе отсутствовала). Таким образом, при БАР имеет место тенденция к более выраженным аномалиям функционирования лобных структур правого полушария головного мозга, характерной электроэнцефалографической находкой является дефицит активации правой префронтальной коры у пациентов с БАР. Проведена клиническая апробация и успешное внедрение в терапевтическую практику НИИ психического здоровья патогенетически-обоснованного алгоритма выявления и своевременной терапии биполярной депрессии, позволяющего на основе количественного определения содержания NSE, IFN-α2, IL-4 в сыворотке крови до начала терапии и клинического показателя атипичного баланса у пациента при поступлении в стационар оценить вероятность биполярного и депрессивного течения аффективного расстройства. Преимущество разработанного алгоритма заключается в том, что прогнозирование типа течения аффективного расстройства позволяет определить терапевтическую тактику, снизить негативные последствия на терапию и реабилитацию, риск суицидального поведения, когнитивных и функциональных нарушений. Проведенные в ходе выполнения проекта исследования свидетельствуют о вкладе разных потенциальных биологических и клинических маркеров в развитие монополярной и биполярной депрессии, что подтверждает гипотезу клинико-биологической дискретности униполярной и биполярной депрессии. Полученные данные обобщены в публикациях в международной, центральной и региональной печати. За отчетный период опубликовано 2 статьи и принята 1 статья в журналах, индексируемых в базах данных Web of Science Core Collection, Scopus, РИНЦ, в том числе статья в высокорейтинговом профильном журнале 2 квартиля Web of Science Core Collection/Scopus «Metabolites» (Scopus, WoS Q2). Полученные результаты были представлены в виде устного доклада на Всероссийском конгрессе с международным участием «Психическое здоровье в меняющемся мире» (г. Санкт-Петербург, 23-24 мая 2024 г.). Подана заявка на изобретение Левчук Л.А., Рощина О.В., Симуткин Г.Г., Иванова С.А., Бохан Н.А. Способ прогнозирования течения аффективного расстройства по биполярному и монополярному депрессивному типу на основе определения белков сыворотки крови (заявка 2024131981 от 24.10.2024 г.). Подготовлена к публикации монография «Клинические и молекулярно-биологические маркеры монополярного и биполярного течения аффективных расстройств».

Публикации

Возможность практического использования результатов
Результаты проекта возможно использовать в практическом здравоохранении. В ходе выполнения проекта разработан алгоритм вероятностного подхода для диагностики аффективных расстройств биполярного спектра при текущем депрессивном эпизоде, представленный в монографии «Вероятностная диагностика биполярного аффективного расстройства: современные подходы, возможности и ограничения» (Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А., 2023). Представленный алгоритм позволяет на основании обобщенной оценки потенциальных скрининговых, клинических и клинико-динамических предикторов/маркеров установить вероятность риска развития расстройств биполярного спектра при формальном диагнозе текущего депрессивного расстройства. Разработанный алгоритм может быть использован в клинической и амбулаторной практике. Разработан патогенетически-обоснованный алгоритм выявления и своевременной терапии биполярной депрессии, позволяющий на основе количественного определения содержания нейрон-специфичной енолазы (NSE), интерферона альфа-2 (IFN-α2), интерлейкина 4 (IL-4) в сыворотке крови до начала терапии и клинического показателя атипичного баланса у пациента при поступлении в стационар оценить вероятность биполярного и депрессивного течения аффективного расстройства. Прогнозирование типа течения аффективного расстройства позволяет определить терапевтическую тактику, снизить негативные последствия на терапию и реабилитацию, риск суицидального поведения, когнитивных и функциональных нарушений. Оба представленных алгоритмов прошли клиническую апробацию и успешно внедрены в терапевтическую практику НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. На основе полученных в ходе выполнения проекта результатов, часть из которых запатентована, возможно создание новых или усовершенствование применяемых медицинских технологий.