Исследование механизмов развития паркинсонизма и новых подходов мультисистемной нейрореабилитации

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00092

НазваниеИсследование механизмов развития паркинсонизма и новых подходов мультисистемной нейрореабилитации

Руководитель Мусиенко Павел Евгеньевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" , г Санкт-Петербург

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-101 - Экспериментальная медицина

Ключевые слова Паркинсонизм, дофаминовая система, следовые амины, двигательная функция, нокаутные модели, мыши, крысы

Код ГРНТИ76.03.53

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Паркинсонизм является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, при котором происходит поражение дофаминергических нейронов мозга и снижение выработки дофамина. Одной из первых страдает локомоторная и постуральная функции. Механизмы развития этого заболевания во многом не изучены, требуется поиск новых этиопатогенетических методов лечения. Трансгенные нокаутные (knockout, KO) модели животных являются уникальным подходом для изучения молекулярно-генетических основ функционирования мозга в норме и патологии. В настоящем проекте будут использованы трансгенные животные для изучения нарушений экстрапирамидного нигростриарного контроля работы спинальных и стволовых сенсомоторных сетей. DAT-KO крысы с дефицитом дофаминового транспортера (dopamine transporter, DAT) широко используются для исследования дофаминовой системы; введение блокатора синтеза дофамина этим животным позволяет создать уникальную экспериментальную модель паркинсонизма. На модели TAAR-КО мышей можно оценивать функциональное значение в сенсомоторном контроле малоизученной системы следовых аминов (trace amines, TA) и их рецепторов (trace amine associated receptors, TAAR). В прошлых работах показано влияние ТААR1 и TAAR5 рецепторов на уровень дофамина и состояние дофаминовых нейронов, установлено улучшение двигательных способностей и координационных навыков TAAR-КО животных по сравнению с животными дикого типа. На основе этого, а также информации о терапевтическом эффекте электростимуляции спинного мозга, мы предполагаем, что воздействие на рецепторы к следовым аминам при симптомах паркинсонизма может привести к восстановлению работы системы дофаминовых нейронов и компенсации двигательных расстройств, а в сочетании с электрической стимуляцией спинного мозга в рамках стратегии мультисистемной нейрореабилитации возможно достичь синергетического эффекта. Работа будет проведена с использованием комплекса методов: эпидуральная стимуляция спинальных нейронных путей с помощью мягкого нейронального интерфейса, нейрофармакологических подходов для понимания роли TAAR в развитии двигательных расстройств при паркинсонизме, нейрофизиологического тестирования сенсомоторных функций. Предлагаемый мультидисциплинарный подход позволит изучить механизмы развития и возможные способы лечения паркинсонизма, которые будут апробироваться на экспериментальных моделях.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Баршутина М.Н., Кириченко С.О., Водолажский С.А, Лопачев А.В., Баршутин С.Н., Горский О.В., Дерябин К.В., Сулфианов А.А., Булгин Р.М., Исламова Р.М., Ткачев А.Г., Мусиенко П.Е. PDMS-CNT composite for soft bioelectronic neuronal implants Composites Part B: Engineering, Volume 247, December 2022, Номер статьи 110286 (год публикации - 2022)
10.1016/j.compositesb.2022.110286

2. Ляховецкий В.А., Шкорбатова П.Ю., Горский О.В., Мусиенко П.Е. Forward stepping evoked by transvertebral stimulation in the decerebrate cat Neuromodulation: Technology at the Neural Interface (год публикации - 2022)

3. Мусиенко П.Е. Нейропротезирование при поражениях спинного и головного мозга. VII съезд физиологов снг с международным участием. 3-7 октября 2022. Сочи Издательство «Перо», г.Москва, НАУЧНЫЕ ТРУДЫ. Том 3. – М.: Издательство «Перо», 2022. – с.106 (год публикации - 2022)

4. Калинина Д.С., Сысоев Ю.И., Горский О.В., Мусиенко П.Е Динамический баланс поддержания позы в условиях нормального и измененного дофаминергического контроля на модели DAT-KO крыс. Издательско-полиграфическая компания «Бриг», В сборнике: Управление движением Motor Control 2022. материалы IX Российской, с международным участием, конференции по управлению движением, посвященной 95-летию со дня рождения И. Б. Козловской, Казань, Россия, 02.06–04.06. 2022. С. 27 (год публикации - 2022)

5. Мусиенко П.Е. Нейромодуляция двигательных и висцеральных функций Институт Трансляционной Биомедицины СПбГУ, В сборнике материалов: VI ежегодная конференция ИТБМ СПбГУ «Актуальные проблемы трансляционной биомедицины. 2022. 25-26 июля стр.65 (год публикации - 2022)

6. Горяинова А.В., Калинина Д.С., Шкорбатова П.Ю., Горский О.В., Сысоев Ю.И., Мусиенко П.Е Исследование роли рецепторов 5 типа, ассоциированных со следовыми аминами, в восстановлении сенсомоторных функций СПб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН, ИНТЕГРАТИВНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ: Всероссийская конференция с международным участием, Санкт-Петербург (7-9 декабря 2022 г.). – Тезисы докладов. – СПб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН, 2022. 144 с. (год публикации - 2022)

7. Чалышева А., Безручко М., Шкорбатова П., Калинина Д., Сысоев Ю., Мусиенко П. Влияние латеральной гемисекции спинного мозга на психоэмоциональное состояние у мышей, дефицитных по TAAR5 СПб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН, ИНТЕГРАТИВНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ: Всероссийская конференция с международным участием, Санкт-Петербург (7-9 декабря 2022 г.). – Тезисы докладов. – СПб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН, 2022. 137 с. (год публикации - 2022)

8. Безручко М.В., Чалышева А.Е., Шкорбатова П.Ю., Калинина Д.С., Сысоев Ю.И., Мусиенко П.Е. Влияние серотонина на поведение крыс TPH2 −⁄− после гемисекции спинного мозга СПб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН, ИНТЕГРАТИВНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ: Всероссийская конференция с международным участием, Санкт-Петербург (7-9 декабря 2022 г.). – Тезисы докладов. – СПб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН, 2022. 138 с. (год публикации - 2022)

Публикации

1. Д.Калинина, В.Ляховецкий, О.Горский, П.Шкорбатова, Н.Павлова, Е.Баженова, Ю.Сысоев, Р.Гайнетдинов, П.Мусиенко Alteration of postural reactions in rats with different levels of dopamine depletion Biomedicines, Biomedicines. - 2023. - Vol 11, No 7. P. 1958 (год публикации - 2023)
10.3390/biomedicines11071958

2. Мусиенко П.Е. Интегративные механизмы двигательного и висцерального контроля в норме и патологии ООО "Издательство ВВМ", Физиол. о-во им. И. П. Павлова: съезд XXIV (Санкт-Петербург, 11-15 сент. 2023 г.): сб. тез. съезда. – СПб, 2023. – С. 163. (год публикации - 2023)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Было подтверждено, что эпидуральная электростимуляция спинного мозга может быть эффективна для улучшения контроля постуральных характеристик при динамическом контроле поддержания баланса у DAT-KO крыс с тяжелым дефицитом дофамина. Охарактеризованы эффекты модуляции системы ТАAR (trace amine-associated receptors) отдельно и в комбинации со спинальной электростимуляцией нескольких локаций/режимов на сенсомоторные способности крыс с разным уровнем дофамина. У крыс дикого типа (WT) небольшое снижение дофамина после введения блокатора синтеза дофамина (альфа-метил-p-тирозина, AMPT) не изменило рефлекторные реакции в различных мышцах, тогда как при модуляции TAAR наблюдалась тенденция к снижению амплитуды ответов. При сочетании AMPT и модуляции TAAR наблюдалась снижение ЭМГ активности в раннем ответе икроножной мышцы и увеличение в позднем ответе. У крыс с нокаутом гена дофаминового транспортера (DAT-KO) после AMPT отмечалось увеличение амплитуды позднего ответа в трицепсах и большеберцовой мышце. Электростимуляция спинного мозга, как с частотой 5 Гц, так и 40 Гц, оказывала влияние на мышечную активность при постуральных реакциях. У крыс WT не было изменений в раннем ответе, но после модуляции TAAR наблюдалось увеличение ЭМГ активности. У крыс с умеренным дефицитом дофамина электростимуляция снижала активность трицепса и большеберцовой мышцы, у DAT-KO при почти полном отсутствии дофамина подобные изменения были более выражены. При сочетанном воздействии блокатора дофамина и модуляции TAAR электростимуляция действовала схожим образом. В группе DAT после введения АМПТ была выявлена значимая брадикинезия. Электростимуляция спинного мозга, как и в группе WT, на отдельных крыс действовала разнонаправленно, в половине случаев повышала локомоторную активность. После введения AMPT и модуляции ТААR системы в группе DAT способность к двигательной активности у всех крыс полностью отсутствовала, электростимуляция спинного мозга не меняла данную акинезию. После введения AMPT животным из группы WT общее двигательное поведение и способность к локомоции изменились в сторону брадикинезии. Однако электростимуляция спинного мозга обеих зон на фоне AMPT и модуляции ТААR системы значимо увеличила двигательную активность крыс в группе WT от исходных контрольных значений.

Публикации

1. Сысоев Ю.И., Приходько В.А., Кан А.В., Титович И.А., Оковитый С.В., Карев В.Е. Changes in Brain Electrical Activity after Transient Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats Neurology International, Neurol. Int. 2022, 14, 547–560. (год публикации - 2022)
10.3390/neurolint14030044

2. Сысоев Ю.И., Приходько В.А., Титович И.А., Карев В.Е., Оковитый С.В. Изменения соматосенсорных вызванных потенциалов у крыс, перенёсших обратимую церебральную ишемию Acta Biomedica Scientifica, Acta biomedica scientifica. 2022; 7(4): 190-200. (год публикации - 2022)
10.29413/ABS.2022-7.4.22

3. Ю.Сысоев, Е.Баженова, П.Шкорбатова, Г.Ковалев, И.Лабетов, Н.Меркульева, Д.Шкарупа, П.Мусиенко Functional mapping of the lower urinary tract by epidural electrical stimulation of the spinal cord in decerebrated cat model Scientific Reports, Scientific Reports, 2024, 14(1), 9654 (год публикации - 2024)
doi.org/10.1038/s41598-024-54209-3

4. Махортых А. Э., Сысоев Ю. И., Калинина Д. С., Горский О. В. Оценка рефлекторных ответов мышц передних и задних конечностей крыс с нокаутом дофаминового транспортера (DAT-KO) при эпидуральной стимуляции спинного мозга Издательский дом «Сциентиа» г.Санкт-Петербург, Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье. Материалы XXVII Международной медико-биологической конференции молодых исследователей. Санкт-Петербург, 2024. С. 779-780. (год публикации - 2024)

5. А.Попов, В.Ляховецкий, О.Горский, Д.Калинина, Н.Павлова, П.Мусиенко Effect of Hindlimb Unloading on Hamstring Muscle Activity in Rats Brain, Behavior and Evolution, Brain Behav Evol (2024) 99 (2): 86–95. (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.1159/000537776

6. Ляховецкий В.А., Шкорбатова П.Ю., Горский О.В., Калинина Д.С., Баженова Е.Ю., Меркульева Н.С., Мусиенко П.Е. Эпидуральная стимуляция спинного мозга децеребрированной DAT-KO крысы двойными импульсами Издательство ГНЦ РФ − ИМБП РАН, Материалы XI Всероссийской с международным участием школы-конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности, посвященной 70-летию открытия механизма мышечного сокращения. Москва, 22–25 апреля 2024 г. М.: ГНЦ РФ – ИМБП РАН, с. 188 (год публикации - 2024)

7. Н.К.Сецерович, Ж.М.Балагер, О.Горский, Н.Павлова, Л.Лянг, Дж.Хо, Э.Григсби, П.К. Герстен, Д.Карал-оглы, Д.Булгин, С.Орлов, Э.Пирондини, П.Мусиенко, С.Распопович, М.Капогроссо Neural population dynamics reveals disruption of spinal sensorimotor computations during electrical stimulation of sensory afferents Cell Reports, Volume 43, Issue 2, 113695 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113695

8. В.Ляховецкий, П.Шкорбатова, О.Горский, Н.Павлова, Е.Баженова, П.Мусиенко, Н.Меркульева Stimulation of the Spinal Cord of Decerebrated Rat with Double Pulses Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, 60, 491–503 (2024) (год публикации - 2024)
10.1134/S0022093024020054

9. Ю. И. Сысоев, Д. Д. Шитс, М. М. Пучик, В. А. Приходько, Р. Д. Идиятуллин, А. А. Котельникова, С. В. Оковитый Use of Naïve Bayes Classifier to Assess the Effects of Antipsychotic Agents on Brain Electrical Activity Parameters in Rats Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, Biochemistry and Physiology, 2022, Vol. 58, No. 4, pp. 1130–1141. (год публикации - 2022)
10.1134/S0022093022040160

Возможность практического использования результатов
Получены новые научные данные о дофаминергическом контроле двигательной активности, механизмах развития сенсомоторных расстройств при паркинсонизме и возможных новых методах патогенетической терапии. Результаты работы имеют высокую научную значимость, могут быть использованы впоследствии для трансляции в клиническую практику лечения пациентов с паркинсонизмом.