Биофизические механизмы дренажных процессов мозга и активации освобождения его тканей от метаболитов во время сна

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00143

НазваниеБиофизические механизмы дренажных процессов мозга и активации освобождения его тканей от метаболитов во время сна

Руководитель Постнов Дмитрий Энгелевич, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" , Саратовская обл

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-602 - Физические методы медицинской диагностики. Томография

Ключевые слова дренаж тканей мозга, глимфатическая система, нейроваскулярная единица, сон-бодрствование, нелинейная диффузия в неоднородных средах, математические модели живых систем

Код ГРНТИ34.17

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на комплексное (как экспериментальное, так и модельно-теоретическое) исследование закономерностей и механизмов, отвечающих за связь системных ритмов (циркадный ритм, цикл сон-бодрствование) с процессами переноса веществ, обеспечивающими вывод метаболитов из паренхимы головного мозга человека и животных. Недавние научные данные убеждают, что эффективность дренажа паренхимы мозга (и, соответственно, очистки от метаболитов) существенно зависит от текущего соотношения объемов внутриклеточного и межклеточного пространства, которое, в свою очередь, является динамически меняющейся величиной и управляется как локальными (состояние клеток, прежде всего - астроцитов), так и системными (общий уровень активности нейронов, смена состояний сон-бодрствование, фаза циркадного ритма) факторами. Анализ механизмов, последствий и потенциальных способов практического использования этой взаимосвязи приводит к спектру научных задач проекта, по трем направлениям работ. Направление 1: “Физика транспорта веществ в тканях паренхимы головного мозга”. В этой части проект направлен на получение количественных оценок изменения транспортных свойств паренхимы в зависимости от текущей доли внеклеточного объема, так как известные опубликованные работы в этом направлении опираются на представление о чисто диффузионном характере процесса и не учитывают ряд факторов (нарушение осмотического равновесия, особенности морфологии астроцитов, наличие артериальных пульсаций). Будет выполнено модельно-теоретическое исследование процессов на основе комбинации наиболее современных подходов теоретической физики с новыми данными по морфологии астроцитов и структуре внеклеточного пространства. Направление 2: “Пути и механизмы системной регуляции нейроваскулярных связей”. Динамическая регуляция внеклеточного объема в паренхиме реализуется в нейроваскулярной единице на клеточном уровне в ответ на системные факторы, в частности, на переход организма от сна к бодрствованию и наоборот. Наиболее вероятная причинно-следственная цепочка такой связи, имеет в своей основе норадреналиновую регуляцию со стороны нейронного ядра locus coeruleus (LC), которое непосредственно входит в так называемый “переключатель сон-бодрствование” , его активность определяется теми же факторами, что управляют переходами между сном и бодрствованием. Исследование этого сигнального пути открывает возможность понимания и, возможно, терапевтического использования прямой взаимосвязи между сном и физическими (а не только нейронными!) процессами в паренхиме. По этому направлению запланировано экспериментальное исследование взаимосвязи процессов в нейроваскулярной единице, которые в совокупности и обеспечивают как изменение состояния клеток, так и интенсивность выноса метаболитов. Новые данные будут получены методом конфокальной и многофотонной микроскопии, а также технологий прижизненной визуализации головного мозга. Направление 3: “Синхронные и асинхронные паттерны системных ритмов в регуляции нейроваскулярных связей”. Формирующийся новый взгляд на роль процесса "сон-бодрствование" в физиологии нейроваскулярной единицы требует более детального учета его структуры и механизмов формирования. По современным представлениям, временные характеристики сна есть результат взаимодействия циркадного ритма (процесс С) с несколькими системными процессами организма (гомеостатический процесс S, различные ультрадианные процессы). Традиционная парадигма предполагает синхронность этих процессов. Однако, имеется множество экспериментальных свидетельств нарушения этого синхронизма, как в рамках нормальной физиологии, так и при патологиях. Рассинхронизация сна и циркадного ритма может иметь неожиданно сильное влияние на процессы в нейроваскулярной единице, так как норадреналиновая стимуляция астроцитов подчиняется ритму сна, а степень экспрессии водных каналов-аквапоринов AQP4, которые обеспечивают трансмембранный переток воды в том же астроците – изменяется по сигналу локальных циркадных часов, и синхронизована с центральными циркадными часами организма. Основным итогом выполнения проекта должно стать построение согласованной картины биофизических процессов, ответственных за дренаж тканей мозга, учитывающей спектр уровней организации: микроскопического клеточного, тканевого, а также макроскопического, связанного с циркадной регуляцией физиологических процессов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Постников Е.Б., Лаврова А.И., Постнов Д.Э. Transport in the Brain Extracellular Space: Diffusion, but Which Kind? International Journal of Molecular Sciences, V. 23, 2401 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232012401

2. Ванина А.С., Сычев А.В., Грехнева Е.В., Постников Е.Б. A collagen network-based hydrogel phantom for testing models of the metabolite transport in the brain parenchyma Proceedings - 4th International Conference "Neurotechnologies and Neurointerfaces", CNN 2022, P. 212-214 (год публикации - 2022)
10.1109/CNN56452.2022.9912549

3. Вервейко Д.В., Верисокин А.Ю, Постнов Д.Э. Stable wave segments in a discrete-continuous medium Proceedings - 6th Scientific School "Dynamics of Complex Networks and their Applications", DCNA 2022, P. 296-299 (год публикации - 2022)
10.1109/DCNA56428.2022.9923069

Публикации

1. Ванина А.С., Сычев А.В., Лаврова А.И., Гаврилов П.В., Андропова П.Л., Грехнева Е.В., Кудрявцева Т.Н., Постников Е.Б. A hydrogel-based phantom of the brain tissue aimed at modelling complex metabolic transport processes European Physical Journal Special Topics, V. 232, Iss. 5, P. 475–483 (год публикации - 2023)
10.1140/epjs/s11734-022-00733-0

2. Ванина А.С., Сычев А.В., Лаврова А.И., Гаврилов П.В., Андропова П.Л., Грехнева Е.В., Кудрявцева Т.Н., Постников Е.Б. Computed Tomography-Assisted Study of the Liquid Contrast Agent’s Spread in a Hydrogel Phantom of the Brain Tissue Fluids, V. 2, Iss. 6, 167 (год публикации - 2023)
10.3390/fluids8060167

3. Лаврова А.И., Сычев А.В., Ванина А.С., Грехнева Е.В., Постников Е.Б. Accessing random diffusivity in a hydrogel-based brain’s paranchyma phantom 2022 7th International Conference on Intelligent Informatics and Biomedical Science (ICIIBMS), Pp. 243-244 (год публикации - 2023)
10.1109/ICIIBMS55689.2022.9971620

4. Ванина А.С., Сычев А.В., Проскуркин И.С., Постников Е.Б. Revealing Types of Transport Regimes for Organometallic Markers Spreading in a Collagen-Based Brain Parenchyma's Phantom 2023 Fifth International Conference Neurotechnologies and Neurointerfaces, Pp. 114-117 (год публикации - 2023)
10.1109/CNN59923.2023.10275216

5. Семячкина-Глушковская О. В., Постнов Д.Э., Хороводов А.П., Наволокин Н.А., Куртц Ю. Г. Г. ЛИМФОДРЕНАЖНАЯ СИСТЕМА МОЗГА: НОВЫЙ ИГРОК В НЕЙРОНАУКЕ ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ, No 1, Том 59, с. 3–19 (год публикации - 2023)
10.31857/S0044452923010084

6. Браже А.Р., Верисокин А.Ю., Вервейко Д.В., Постнов Д.Э. Astrocytes: new evidence, new models, new roles Biophysical Reviews, 15, с. 1303–1333 (год публикации - 2023)
10.1007/s12551-023-01145-7

7. Меркулова К.О., Постнов Д.Э. Рассеянный свет в ночное время вызывает рассинхронизацию ритмов в модели переключения «сон–бодрствование» Известия вузов. ПНД., Т. 31, вып. 3. С. 351-364 (год публикации - 2023)
10.18500/0869-6632-003036

8. Верисокин А.Ю., Вервейко Д.В., Постнов Д.Э. Isolated wave segments in a neural tissue model with volume transmission: discreteness matters European Physical Journal Special Topics, V. 232, Iss. 5, P. 499–508 (год публикации - 2023)
10.1140/epjs/s11734-023-00810-y

9. Постнов Д.Э., Семячкина-Глушковская О.В., Литвиненко Е.С., Куртс Ю., Пензель Т. Mechanisms of Activation of Brain’s Drainage during Sleep: The Nightlife of Astrocytes Cells, Iss. 22, V. 12 : 2667 (год публикации - 2023)
10.3390/cells12222667

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В ходе этапа 2024 г., задачи проекта охватывали три направления: (1) развитие теоретической базы описания процессов молекулярного транспорта в тканях мозга и имитирующих их фантомных средах; (2) экспериментальное исследование процессов диффузии и субдиффузии в фантомах тканей паренхимы мозга; (3) разработка математических моделей, формализующих новые представления о взаимосвязи явлений глобального и локального сна с опорой на недавно предложенную концепцию психосенсорного драйва (psycho-sensory drive), а также вычислительное исследование влияния дополнительных цейтгеберов (времязадающих факторов) на динамику переключения сон-бодрствование. Так, выполнялись работы по развитию математического описания пространственно-временной динамики, наблюдаемой как в фантомной среде, имитирующей ткани мозга, так и в биофизических экспериментах по трассированию маркеров, попадающих из микрокапилляров в паренхиму мозга при открытии гематоэнцефалического барьера. Разработана и исследована математическая модель, обобщающая уравнение Каттанео и дополняющее процессы диффузии и локальной релаксации членом, учитывающим глобальную утечку индикаторной среды из области транспортного процесса, в том числе за счет захвата неоднородностями сложной пористой структуры. Получено численное решение соответствующего уравнения и установлены его параметры, при которых наблюдается хорошее соответствие экспериментальным данным по релаксации концентрации маркера в микрокапилляре, пространственно-временных профилям концентрации индикаторного маркера при утечке из микрокапилляра в гидрогелевой фантомной среде, а также по процессам локализованной протечки из капилляров мозга мыши при открытии гематоэнцефалического барьера. Построена и исследована модель молекулярного транспорта в тонких каналах сложной формы. Исследованные типы каналов (переменной толщины, синусоидальный и меандровый) соответствуют бусинообразным (beaded) деформациям аксонов, их извилистой укладке (undulated axon), а также пористым и извилистым каналам в межклеточном пространстве паренхимы). На основе стохастического моделирования установлено явление асимптотической универсальности характера субдиффузионного среднеквадратичного смещения в такой среде, не зависящего (в отличие от нормальной (гауссовой) диффузии от формы канала. В ходе экспериментов с использованием фантома ткани мозга в форме коллагенового гидрогеля с микроканалом, имитирующего капилляр мозга, получена совокупность пространственно-временных диаграмм распределения металлорганического соединения, имитирующего контрастный агент, используемых при КТ и МРТ мозга; проведена их сегментация и установлены пространственные области фантомной среды, соответствующие периваскулярному пространству и паренхиме, имеющие качественное отличие в транспортной динамике. Установлено соответствие реологии коллагенового фантома и мозговой ткани, получен массив данных, обосновывающих связь водонаполнения пористой среды фантома и ее вязкоупругих свойств, управляющих, в частности, жидкостным транспортом. Получены новые научные данные, характеризующие события кальциевой активности астроцитов во сне и при бодрствовании. Данные получены путем анализа видеозаписей двухфотонной микроскопии общей продолжительностью 46 минут. Подсчитана частота событий выброса кальция, вовлекающих тело клетки, дана оценка частоты локальных событий на ее периферии. Выявлены примеры переключения активности между соседними группами астроцитов. Предложен способ in vivo оценки доли межклеточного пространства в общем объеме, занимаемом астроцитом. Разработана математическая модель переключения сон-бодрствование нового поколения, сочетающая центральные механизмы, смоделированные на основе двухпроцессной модели Borbely, и распределенные механизмы в форме популяции стохастических “модулей сна” (sleep units), каждая из которых представляет малый ансамбль нейро-глиа-васкулярных единиц. Работоспособность разработанной модели продемонстрирована на примерах, включающих возникновение эпизода локального сна в форме перехода модуля сна в неактивное состояние на непродолжительное время, а также событие кратковременного эпизода сна, инициированного на локальном уровне. Предложена и вычислительно исследована математическая модель взаимовлияния цикла сон-бодрствование и производства кортизола, а также влияние формы суточного светового профиля на характеристики цикла сон-бодрствование. Данная часть результатов опубликована РИА Новости в форме новостной статьи (https://ria.ru/20240826/nauka-1967984201.html) с описанием исследования и ссылкой на поддержку Фонда. Создан интернет-ресурс с уникальным доменным именем "22-15-00143.ru" для информационного освещения проекта (основные результаты, список опубликованных работ), а также научно-популярного изложения наиболее интересных, в том числе - дискуссионных аспектов исследования в форме тематических статей. Всего по результатам исследований за год опубликовано 7 статей, из которых 3 - в журналах первого квартиля.

Публикации

1. Меркулова К.О., Постнов Д.Э. Towards modeling local sleep phenomena: a toy model of a smallest sleep unit 2024 8th Scientific School Dynamics of Complex Networks and their Applications (DCNA), IEEE, pp. 165-168 (год публикации - 2024)
10.1109/DCNA63495.2024.10718478

2. Постников Е.Б., Соколов И.М. Subdiffusion in an array of solid obstacles Journal of Physics A: Mathematical and Theoretical, Т. 57. – №. 5. – 055002. (год публикации - 2024)
10.1088/1751-8121/ad1d90

3. Литвиненко Е.С., Меркулова К.О., Постнов Д.Э. Cortisol dynamics and sleep–wake switching: a modeling study The European Physical Journal Special Topics, 233, p. 579–588 (год публикации - 2024)
10.1140/epjs/s11734-024-01142-1

4. Постников Е.Б., Соколов И.М. Generalized Langevin subdiffusion in channels: The bath always wins Physical Review E, 110, 034104 (год публикации - 2024)
10.1103/PhysRevE.110.034104

5. Ванина А.С., Мелентьев В.В., Сычев А.В., Постников Е.Б. Elastic Properties a Collagen-Based Brain Tissue Phantom Under High Compressive Load 2024 Sixth International Conference Neurotechnologies and Neurointerfaces (CNN), IEEE, pp. 250-252 (год публикации - 2024)
10.1109/CNN63506.2024.10705825

6. Меркулова К. О., Литвиненко Е. С., Постнов Д. Э. Влияние светового профиля на циркадные и гомеостатические маркеры в модели переключения «сон-бодрствование» Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Физика, Т. 23, вып. 4. С. 328–341 (год публикации - 2023)
10.18500/1817-3020-2023-23-4-328-341

7. Ванина А.С., Лаврова А.И., Сафонов Д.А., Сычев А.В., Проскуркин И.С., Постников Е.Б. Mimicking Marker Spread After Disruption of the Blood–Brain Barrier with a Collagen-Based Hydrogel Phantom Biomimetics, 9(11), 667 (год публикации - 2024)
10.3390/biomimetics9110667