КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 22-15-00190
НазваниеПерсонализированный подход к назначению галоперидола у пациентов с острыми алкогольными галлюцинозами, с использованием фармакогенетических, фармакометаболомных и фармакотранскриптомных биомаркеров
Руководитель Скрябин Валентин Юрьевич, Кандидат медицинских наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва
Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-504 - Фармакогеномика и фармакогенетика
Ключевые слова персонализированная медицина, омиксные технологии, психофармакотерапия, галоперидол, острые алкогольные галлюцинозы, микро-РНК
Код ГРНТИ76.00.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Одним из наиболее неблагоприятных проявлений хронического алкоголизма являются острые алкогольные психозы–психотические состояния, требующие неотложной госпитализации и интенсивной терапии. Среди алкогольных психозов наиболее часто встречаются острые алкогольные галлюцинозы. Лечение больных с острыми алкогольными галлюцинозами требует обязательного назначения нейролептиков с выраженным антипсихотическим действием, одним из которых является галоперидол. Галоперидол применяют для купирования позитивной психопатологической симптоматики при острых алкогольных галлюцинозах.. Антидофаминергическая активность в дорсолатеральном полосатом теле может способствовать возникновению экстрапирамидных нежелательных лекарственных реакций (НЛР), связанных с действием галоперидола. Плохая переносимость, как и недостаточная эффективность, приводит к некомплаентности и прерыванию лечебного курса. Это особенно важно для пациентов, которые находятся в остром состоянии. В исследовании будет изучен комплекс омиксных биомаркеров, связанных с профилем эффективности, безопасности и фармакокинетикой галоперидола. Актуальность исследования персонализированных подходов данного лекарственного средства
обусловлена повышением доступности и, соответственно, широты применения при острых алкогольных галлюцинозах.
В исследовании будут изучены ассоциации между полиморфизмами генов изофермента цитохрома P450 (CYP2D6, CYP3A4/5,), лекарственных транспортеров (ABCB1). Объективно состояние пациента в динамике будет оценено при помощи психометрических шкал на 1 и 6 сутки лечения. При помощи терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) будут получены данные о концентрации галоперидола в плазме крови. Каждому пациенту будет проведено генотипирование полиморфных вариантов изоферментов цитохрома P450, транспортеров лекарственных средств. Генетическое тестирование будет подтверждаться определением плазменных уровней микроРНК как маркеров экспрессии генов ферментов подсемейства CYP3A (miR-27b) и CYP2D6 (hsa-miR-370-3p). Кроме того, планируется оценка активности изоферментов цитохрома P450 при помощи анализа специфических субстратов в пробах мочи (отношение 6-бета-гидроксикортизол/кортизол для CYP3A4/5, 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин/пинолин для CYP2D6).
Таким образом, планируется получить информацию о влиянии генетически детерминированной активности изоферментов цитохромов P450 и лекарственных транспортеров на плазменную концентрацию, эффективность и безопасность галоперидола. Статус активности ферментов будет верифицирован при помощи фенотипирования, ТЛМ, а также уровней экспрессии согласно плазменной концентрации специфичных микро-РНК. По результатам планируется разработка системы поддержки принятия решений для оптимизации режима дозирования галоперидолана основе фармакогенетических, фармакотранскриптомных и фармакометаболомных биомаркерах. Важным этапом реализации проекта является разработка мультиплексной ПЦР-системы на основе значимых полиморфизмов. Таким образом, результат исследования позволит осуществлять персонализацию подбора эффективной и безопасной дозы галоперидола у пациентов с острыми алкогольными галлюцинозами, на основе клинических и биологических параметров пациента.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Скрябин В.Ю., Иванченко В.А., Поздняков С.А., Носков В.В., Зайцев И.А., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Correlation of 1846G> A Polymorphism of CYP2D6 Gene with Haloperidol Efficacy and Safety in Patients with Alcoholic Hallucinoses Psychopharmacology Bulletin. MedWorks Media Inc., Los Angeles, California., 52(3):58-67. (год публикации - 2022)
2. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Поздняков С.А., Носков В.В., Зайцев И.А., Иванченко В.А., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Скрябин В.Ю., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Association of CYP2D6*4 Polymorphism with the Steady-State Concentration of Haloperidol in Patients with Alcohol-Induced Psychotic Disorders Psychopharmacology Bulletin. MedWorks Media Inc., Los Angeles, California., 52(4):52-60. (год публикации - 2022)
3. Скрябин В.Ю., Застрожин М.С., Пархоменко А.А., Лаушке Ф.М., Смирнов В.В., Петухов А.Е., Панкратенко Е.П., Поздняков С.А., Копоров С.Г., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Genetic testing is superior over endogenous pharmacometabolomic markers to predict safety of haloperidol in patients with alcohol-induced psychotic disorder Current Drug Metabolism (год публикации - 2022)
Публикации
1. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Скрябин В.Ю., Петухов А.Е., Поздняков С.А., Иванченко В.А., Зайцев И.А., Буре И.В., Бочков П.О., Акмалова К.А., Смирнов В.В., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Relationship of the 1846G>A Polymorphism of the CYP2D6 Gene to the Equilibrium Concentration Levels of Haloperidol in Patients with Acute Alcoholic Hallucinosis Psychopharmacology Bulletin. MedWorks Media Inc., Los Angeles, California, 53(4):15-22 (год публикации - 2023)
2. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Скрябин В.Ю., Петухов А.Е., Поздняков С.А., Иванченко В.А., Зайцев И.А., Буре И.В., Бочков П.О., Акмалова К.А., Смирнов В.В., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Relationship of CYP3A4*1B Single Nucleotide Polymorphism to the Efficiency and Safety Profiles of Haloperidol in Patients Enduring Acute Alcoholic Hallucinosis Psychopharmacology Bulletin. MedWorks Media Inc., Los Angeles, California, 53(4):8-14 (год публикации - 2023)
3. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Скрябин В.Ю., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Иванченко В.А., Поздняков С.А., Носков В.В., Зайцев И.А., Новиков Е.М., Анисимова А.Н., Власенко Е.П., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Влияние полиморфизма 6986A>G гена CYP3A5 на профиль эффективности и безопасности галоперидола у пациентов с острыми алкогольными галлюцинозами Психиатрия, психотерапия и клиническая психология (год публикации - 2023)
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В 2024 году в рамках проекта Российского научного фонда мы работали над тем, как сделать лечение пациентов с острыми алкогольными галлюцинозами более эффективным и безопасным. Алкогольные галлюцинозы — это состояние, при котором у человека, злоупотребляющего алкоголем, появляются слуховые галлюцинации и другие психотические симптомы. В лечении таких расстройств нередко используется препарат галоперидол, однако его приём может быть сопряжён с побочными эффектами, особенно если дозировка не учитывает индивидуальные особенности организма пациента.
Что мы сделали:
1. Персонализированный подход к лечению:
Мы предложили использовать при назначении галоперидола генетическое тестирование. Таким образом, вместо единой дозы для всех пациентов мы подбирали дозировку, исходя из генетического профиля конкретного человека. Ключевой генетический маркер – вариация в гене CYP2D6 – влияет на скорость разложения и действие галоперидола в организме. Если генетический анализ показывает, что пациент медленнее выводит препарат, то дозу можно снизить, чтобы избежать слишком сильного воздействия и побочных эффектов.
2. Клиническое исследование на 100 пациентах:
В исследование включили 100 мужчин с острым алкогольным галлюцинозом, поступивших в наркологический стационар. Из них 45 человек получили лечение с учётом результатов генетического теста, а остальные 55 – по традиционной схеме. Таким образом мы могли сравнить результаты и понять, действительно ли персонализированный подход приносит пользу.
3. Результаты:
Анализ показал, что у пациентов, которым дозировка подбиралась на основе генетического анализа, наблюдалось меньше побочных эффектов, и они быстрее избавлялись от психотических симптомов. По специальным шкалам оценки состояния (PANSS для психотической симптоматики, UKU для побочных эффектов, шкала Симпсона–Ангуса для двигательных нарушений) в группе с персонализированным подходом результаты оказались лучше, чем в контрольной группе.
4. Система поддержки принятия решений:
Мы создали компьютерный прототип системы, который учитывает данные о генетических особенностях, результатов анализов и клинических показателях. Эта система помогает врачу оперативно подобрать оптимальную дозировку галоперидола для каждого пациента. В дальнейшем мы планируем доработать и внедрить эту систему в клиническую практику, чтобы врачи могли использовать её при назначении лечения.
5. Мультиплексная ПЦР-система для генотипирования:
Мы начали разработку лабораторного подхода (мультиплексной ПЦР) для одновременного определения сразу нескольких генетических маркеров. Однако по итогам проверки данных и анализа литературы оказалось, что действительно значимым для корректировки дозы галоперидола остаётся один маркер (CYP2D6 1846G>A). Это позволяет сосредоточиться на наиболее важном генетическом показателе при планировании лечения.
6. Научные публикации и рекомендации:
По итогам работ мы подготовили научную статью, где подробно описываются методы исследования, полученные результаты и рекомендации по применению персонализированного подхода к назначению галоперидола. Подготовленные предварительные клинические рекомендации могут в будущем быть использованы в практике врачей. Например, для пациентов с определённым генотипом предлагается начать лечение с меньших доз галоперидола, что позволяет снизить риск побочных эффектов и ускорить достижение положительных результатов.
Таким образом, за отчётный год мы не только подтвердили, что генетическое тестирование может сделать лечение острых алкогольных галлюцинозов более безопасным и эффективным, но и создали основу для внедрения этого подхода в практическое здравоохранение. Мы планируем и дальше развивать эту методику, расширять число пациентов, улучшать систему поддержки принятия решений и совершенствовать диагностические инструменты.
Публикации
1.
Скрябин В.Ю., Поздняков С.А., Шатохин И.В., Иванченко В.А., Сычев Д.А.
Персонализированная фармакотерапия галоперидолом пациентов с острыми алкогольными психозами на основе омиксных биомаркеров
Современная терапия психических расстройств, Современная терапия психических расстройств. 2024. № 1. С. 24-30. (год публикации - 2024)
10.21265/PSYPH.2024.90.37.003
2. Скрябин В.Ю., Петухов А.Е., Поздняков С.А., Иванченко В.А., Зайцев И.А., Мирошкин С.С., Соколова С.И., Буре И.В., Смирнов В.В., Сычев Д.А. Use of a personalized clinical decision support system for dosing in psychopharmacotherapy in patients with alcoholic hallucinosis based on pharmacogenomic markers Psychopharmacology Bulletin. MedWorks Media Inc., Los Angeles, California (год публикации - 2024)