Системный анализ паттернов распространяющейся деполяризации в коре головного мозга: клеточные и сетевые механизмы и электрофизиологические критерии диагностики

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00236

НазваниеСистемный анализ паттернов распространяющейся деполяризации в коре головного мозга: клеточные и сетевые механизмы и электрофизиологические критерии диагностики

Руководитель Захаров Андрей Викторович, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" , Республика Татарстан (Татарстан)

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова Распространяющаяся депрессия, распространяющаяся деполяризация, нейрональные сети, кора головного мозга, пэтч-кламп, эпилепсия, ишемия, мембранный потенциал, потенциал действия, локальный полевой потенциал, осцилляции

Код ГРНТИ34.39.17, 76.03.53

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Медленные волны Распространяющейся Деполяризации (РД, Spreading Depolarization) и сопровождающей их депрессии электрической активности мозга играют ключевую роль в патогенезе таких значимых патологий нервной системы, как ишемическое и травматическое поражение головного мозга, эпилепсия и мигрень, а также являются важными электрофизиологическими маркероми развития патологических процессов в коре головного мозга при этих заболеваниях. Считается, что в основе РД лежит практически полная потеря нейронами и глиальными клетками мембранного потенциала, что приводит к подавлению электрической активности нейронов и нейрональных сетей вследствие деполяризационного блока потенциалов действия (ПД), и, как результат, к подавлению ЭЭГ и электрокортикографической (ЭКоГ) активности, регистрируемой от поверхности коры головного мозга. Наряду с подавлением электрической активности коры в традиционном для ЭЭГ диапазоне частот (0.5-45 Гц), наиболее патогномоничным нейрофизиологическим проявлением РД является медленный и высокоамплитудный негативный сдвиг внеклеточного потенциала (DC-сдвиг), адекватная детекция которого требует применения методик регистрации электрических сигналов в полном (Direct Current Coupled, от 0 Гц) частотном диапазоне. Несмотря на значительный прогресс в понимании механизмов генерации РД и их роли в патогенезе широкого спектра заболеваний ЦНС, проблема распространения волн РД по коре головного мозга и связанных с РД нарушений в активности кортикальных нейрональных сетей во многом остаётся малоизученной. В первую очередь это связано с тем, что для исследования РД в основном используются методики регистрации электрических сигналов и нейроимаджинга от поверхности коры в её горизонтальном, двухмерном пространстве. Однако, кора головного мозга имеет сложную многослойную структуру и для адекватного описания процессов, происходящих в коре во время развития РД, необходимо использование методик, позволяющих регистрацию активности во всех слоях коры. Во-вторых, РД охватывает широкий спектр паттернов, значительно отличающихся между собой по своей организации как в горизонтальном, так и вертикальном измерениях. Так, например, РД могут распространяться в горизонтальной плоскости на различные расстояния и обладают «тропизмом» к определенным участкам коры (в том числе к соматосенсорной и зрительной коре), в то время как в другие участки коры (например, в ретроспленальную кору) волны РД не распространяются. В вертикальном пространстве РД также могут различаться по глубине своего распространения и варьируют между «полными» формами РД, проводящимися по всем слоям коры, и «частичными» формами РД, распространяющимися лишь на ограниченные по глубине участки. Очевидно, что различные фенотипы РД могут сопровождаться специфическими изменениями в активности нейрональной сети в различных слоях коры, но этот вопрос также остаётся малоизученным. В третьих, свойства как самой РД, так и базовой активности коры, могут значительно различаться в зависимости от основной патологии, приводящей к возникновению РД (ишемии, травмы головного мозга, мигрени, эпилепсии). Наконец, актуальным практическим аспектом данной проблемы является то, что, согласно современным рекомендациям, квалификационным диагностическим критерием РД в клинических условиях при ЭКоГ регистрациях является сочетание двух явлений: (1) медленного сдвига DC-потенциала и (2) подавления ЭЭГ-активности в диапазоне частот 0.5-45 Гц. Однако, как отмечено выше, электрические сигналы на поверхности мозга являются своего рода верхушкой айсберга и лишь частично, и не всегда достоверно, отражают процессы, происходящие в расположенных под электродами участках коры головного мозга. В связи с этим возникает клинически актуальный вопрос о том, какие специфические изменения в сигналах, регистрируемых от поверхности коры, сопровождают различные паттерны РД, и можно ли по этим изменениям достоверно судить о патофизиологических процессах, происходящих в соответствующем многослойном участке коры? Настоящий проект направлен на исследование проблемы распространения волн РД в трёхмерном пространстве коры головного мозга и связанных с РД нарушений в активности кортикальных нейрональных сетей с учётом разнообразия РД-паттернов. Наша основная рабочая гипотеза состоит в том, что изменения активности нейрональных сетей во время РД могут варьировать в широком диапазоне от полной депрессии (что соответствует классическими представлениями о РД) до потенциации (что формально противоречит классическим представлениям), причём знак и степень изменений в нейрональной активности значительно различаются в различных слоях коры и прямо зависят от паттерна вертикального распространения РД по глубине коры. Эта гипотеза подкреплена солидным набором предварительных результатов, полученных в различных моделях РД, и, в случае её доказательства, будут кардинально изменены классические представления о РД как бинарном процессе, сопровождаемом депрессией активности, и будет предложена новая модель, в которой РД нужно будет рассматривать как широкий спектр событий, которые сопровождаются разнообразными (от депрессии до потенциации) изменениями активности в различных слоях коры и на её поверхности, а также будут вскрыты клеточные и сетевые механизмы, лежащие в основе этих изменений.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Винокурова Д.Е., Захаров А.В., Чернова К.А., Бурханова-Закирова Г.Ф., Хорст В., Лемаль К.Л., Дрейер Д., Хазипов Р.Н Depth-profile of impairments in endothelin-1 – induced focal cortical ischemia Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, J. Cereb. Blood Flow Metab., 2022, Том 42, № 10, С. 1944–1960. (год публикации - 2022)
10.1177/0271678X221107422

2. Гайнутдинов А.Р., Юзекаева Э.Р., Мухтаров М.Р., Хазипов Р.Н. Anoxic spreading depolarization in the neonatal rat cortex in vitro Frontiers in Cellular Neuroscience, Front. Cell. Neurosci., 2023, Том 17, С.1106268 (год публикации - 2023)
10.3389/fncel.2023.1106268

3. Мингазов Б.Р., Винокурова Д.Е., Захаров А.В., Хазипов Р.Н. Comparative study of terminal cortical potentials using Iridium and Ag/AgCl electrodes International Journal of Molecular Sciences, Int. J. Mol. Sci., 2023, Том 24, С.10769 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241310769

4. Захаров А.В., Захарова Ю.П. Eview — программа с открытым исходным кодом для преобразования и визуализации многоканальных электрофизиологических сигналов Гены и клетки (год публикации - 2023)
10.23868/gc544170

5. Насретдинов А.Р., Винокурова Д.Е., Лемал К.Л., Бурханова-Закирова Г.Ф., Чернова К.А., Макарова Ю., Херрерас О., Дрейер Д.П., Хазипов Р.Н. Diversity of cortical activity changes beyond depression during Spreading Depolarizations Nature Communications, Nat. Commun., 2023, Том 14, №7729 (год публикации - 2023)
10.1038/s41467-023-43509-3

6. Закирова Г. Ф., Чернова К. А., Хазипов Р. Н., Захаров А. В. Возрастные изменения волн распространяющейся деполяризации во время генерализованной эпилептиформной активности, вызванной флуротилом Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова (год публикации - 2024)

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В отчётном году проведены исследования механизмов взаимодействия распространяющихся деполяризаций (РД) с эпилептическими паттернами электрической активности коры мозга крысы в условиях генерализованной эпилепсии, вызываемой флуротилом, и фокальной эпилепсии, возникающей при интракортикальной инъекции блокатора калиевых каналов 4-аминопиридина (4-АП) и блокатора ГАМК(А) рецепторов габазина. Полученные экспериментальные данные дают возможность судить о влиянии интенсивной электрической активности во время эпилепсии на вероятность возникновения РД и её параметры. С другой стороны, результаты свидетельствуют о специфическом влиянии РД различных подтипов на характер течения и продолжительность самих эпилептических разрядов. Важные результаты получены в части анализа изменений электрической активности, регистрируемой на поверхности мозга, во время РД различных вертикальных профилей. В частности установлено, что электрическая активность на поверхности коры мозга во время эпилептических разрядов претерпевает изменения, по которым можно судить о глубине остановки волны РД в объёме коры. Кроме того, описана динамика подавления эпилептической активности по всей коре при охвате эпилептического фокуса волной РД, распространяющейся по всей глубине коры. Также была охарактеризована возрастная зависимость РД в флуротиловой модели генерализованной эпилепсии, и показана наибольшая предрасположенность к возникновению РД и ее более глубокому распространению в соматосенсорной коре у крыс возраста 1-2 месяцев. Построенная нами эмпирическая модель генерации РД на фоне эпилептического процесса заключается в том, что высокая интенсивность электрической активности во время эпилепсии приводит к инициации РД в наиболее предрасположенным к РД поверхностным слоям коры. По мере горизонтального и вертикального распространения РД по коре происходит последовательное подавление локальных генераторов популяционных спайков, сопровождающееся трансформацией ЭЭГ-сигнала на поверхности мозга. Видоизменение формы попспайков коррелирует с фазой РД (начало-пик-восстановление) и указывает на глубину проникновения РД. Основным маркером глубины распространения РД является полярность и амплитуда низкочастотной части осцилляций. Ключевым признаком движения РД через данную точку на поверхности коры мозга, несущим информацию о глубине проникновения РД, является спектр отношений мощности колебаний ЛПП в период после начала РД к мощности перед РД в различных частотных диапазонах. Полученные результаты могут быть положены в основу создания новых алгоритмов преобразования и интерпретации данных исследования эпилептической активности мозга человека и животных в том числе и в клинической практике.

Публикации

Возможность практического использования результатов
Настоящий проект имеет трансляционный характер и его результаты могут иметь прямое прикладное применение в здравоохранении в широком спектре заболеваний нервной системы включая ишемию, травмы головного мозга, эпилепсию и мигрень. Поскольку волны РД являются важным маркером патофизиологических нарушений при этих заболеваниях, их ранняя детекция может обеспечить оперативную диагностику и эффективное лечение. В частности, волны РД являются патогномичными и самыми ранними маркерами начала развития задержанной ишемии коры головного мозга у пациентов с субарахноидальными кровотечения (в результате травмы головного мозга или разрыва аневризмы), и полученные в настоящем проекте результаты о разнообразии изменений в ЭЭГ активности во время различных подтипов РД у крыс были уже успешно применены для характеристики различных вариантов РД в клинике у пациентов с субарахноидальными кровотечениями. Более широкое внедрение данной технологии позволит значительно улучшить диагностику развития ишемического процесса у пациентов с данными заболеваниями. Аналогичным образом, результаты данного проекта, полученные в моделях эпилепсии у животных, могут позволить значительно усовершенствовать ЭЭГ методики диагностики эпилепсии и картирования эпилептических очагов у пациентов. Вторым важным прикладным аспектом проекта является разработка электронного оборудования и программного обеспечения для детекции РД и других медленноволновых патологических паттернов, в том числе создание полнополосного многоканального усилителя биопотенциалов ЕвА-01, теоретической основой для создания которого стали результаты данного проекта,, и опытные образцы которого уже поступают в исследовательские лаборатории РФ, с потенциалом последующего внедрения в клинику.