Персонализированное применение прямых оральных антикоагулянтов на основе фармакогеномного подхода

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00251

НазваниеПерсонализированное применение прямых оральных антикоагулянтов на основе фармакогеномного подхода

Руководитель Сычев Дмитрий Алексеевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-504 - Фармакогеномика и фармакогенетика

Ключевые слова Антикоагулянты, прямые оральные антикоагулянты, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, фармакогеномика, полногеномное секвенирование,фармакогенетика, фибрилляция предсердий

Код ГРНТИ76.31.29

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) являются высокоэффективными средствами лечения и профилактики тромботических осложнений, однако потенциально опасны для пациентов, так как существует риск развития геморрагических осложнений. Известно, что безопасность лекарственных препаратов напрямую зависит от индивидуальных особенностей организма, и поэтому их применение требует персонализированного подхода. Одним из наиболее перспективных решений в отношении риска развития нежелательных реакций, является подход с использованием фармакогенетических технологий, включающих исследование генетических особенностей пациента в сочетании с клинической информацией для создания персонализированной схемы приема лекарственных средств с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии у конкретного пациента. В настоящее время не существует алгоритмов, позволяющих подобрать конкретный препарат ПОАК и их дозу для пациента. Проведенные исследования подтверждают значимость полиморфных вариантов генов фармакокинетических факторов (т.н. ADME-процессов) для прогноза эффективности и безопасности ПОАК, но данные остаются противоречивыми и требуют дополнительного изучения. Основная цель проекта – поиск новых генетических факторов, значимо ассоциированных с риском неблагоприятных побочных реакций при приеме ПОАК. В рамках проекта путем расширенного полногеномного секвенирования у пациентов с кровотечениями будет проведен поиск новых генетических биомаркеров повышенной чувствительности к ПОАК (апиксабана, ривароксабана, дабигатрана). У пациентов с коморбидными заболеваниями из групп высокого риска будет проведен анализ возможности использования комплекса фармакогенетических, клинических и лабораторных маркеров с целью повышения безопасности антикоагулянтной терапии. Проект внесет существенный вклад в развитие персонализированной медицины в России. Методами машинного обучения будет разработана модель прогнозирования безопасности ПОАК, которая в итоге ляжет в основу автоматизированной системы поддержки принятия врачебных решений для индивидуализации и подбора фармакотерапии ПОАК. Ожидаемые результаты являются новыми для мировой науки, поскольку к настоящему моменту расширенное полногеномное секвенирование пациентов, которые испытывали нежелательные побочные реакции при приеме ПОАК, не проводились.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Сычев Д.А., Остроумова О.Д., Червняева М.В., Шахгильдян Н.В., Мирзаев К.Б., Абдуллаев Ш.П., Денисенко Н.П., Созаева Ж.А., Качанова А.А., Горбатенкова С.В., Шастина В.Р. The Influence of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Aged 80 Years and Older with Nonvalvular Atrial Fibrillation High Blood Pressure and Cardiovascular Prevention, High Blood Press Cardiovasc Prev. 2022;29(5):469-480. (год публикации - 2022)
10.1007/s40292-022-00536-3

2. Сычев И.Н., Федина Л.В., Габриелян Д.А., Растворова Т.Д., Стригункова Е.В., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Антикоагулянтная терапия прямыми пероральными антикоагулянтами в условиях полипрагмазии: курс на безопасность Медицинский Совет, Медицинский Совет. 2022;(17):52-64. (год публикации - 2022)
10.21518/2079-701X-2022-16-17-52-64

3. Сычев Д.А., Соколов А.В., Решетко О.В., Фисенко В.П., Сычев И.Н., Гришина Е.А., Бочков П.О., Шевченко Р.В., Абдуллаев Ш.П., Денисенко Н.П., Иващенко Д.В., Созаева Ж. А., Качанова А.А. Influence of ABCB1, CYP3A5 and CYP3A4 gene polymorphisms on prothrombin time and the residual equilibrium concentration of rivaroxaban in patients with non-valvular atrial fibrillation in real clinical practice Pharmacogenetics and Genomics, Pharmacogenet Genomics. 2022 Dec 1;32(9):301-307 (год публикации - 2022)
10.1097/FPC.0000000000000483

4. Батюкина С.В., Черняева М.С., Мирзаев К.Б., Абдуллаев Ш.П., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Остроумова О.Д., Сычев Д.А. Взаимосвязь полиморфных вариантов гена ABCB1(rs2032582,rs1045642,rs1128503) и гена CYP3A5(rs776746) с развитием геморрагических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в сочетании с хронической болезнью почек на фоне приема апиксабана Эффективная фармакотерапия. Кардиология и ангиология (год публикации - 2022)

5. Федина Л.В., Сычев И.Н., Растворова Т.Д., Стригункова Е.В., Качанова А.А., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Влияние носительства гена ABCB1 и межлекарственных взаимодействий на фармакокинетику апиксабана и клинические исходы у пациентов с фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии (год публикации - 2022)
10.20996/1819-6446-2022-12-02

6. Сычев Д.А., Батюкина С.В., Остроумова О.Д., Мирзаев К.Б., Кочетков А.И., Абдуллаев Ш.П., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Асоскова А.В., Денисенко Н.П., Эбзеева Е.Ю., Черняева М.С. Персонализация антикоагулянтной терапии прямыми оральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек на основе фармакогенетического тестирования Вестник Российской академии медицинских наук, 2023. Т. 78. №2. C. 120-131 (год публикации - 2023)
10.15690/vramn7807

7. Федина Л.В., Сычев И.Н., Растворова Т.Д., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения пероральных антикоагулянтов: клинические случаи Медицинский Совет, 2023;(13):8-14 (год публикации - 2023)
10.21518/ms2023-162

8. Федина Л.В., Сычев И.Н., Денисенко Н.П., Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Антикоагулянтная терапия апиксабаном на основе фармакогенетического подхода: курс на безопасность Медицинский совет, 16, с. 171-177. (год публикации - 2023)
10.21518/ms2023-332

9. Шаталова Н. А., Сычев Д. А., Мирзаев К. Б., Кочетков А. И., Эбзеева Е. Ю., Дашабылова В. Б., Бочков П. О., Тучкова С. Н., Глаголев С. В. Фармакогенетика и фармакокинетика ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 19(5), с. 470-478 (год публикации - 2023)
10.20996/1819-6446-2023-2970

10. Федина Л.В., Сычев И.Н., Мирзаев К.Б., Варданян А.В., Глаголев С.В., Качанова А.А., Бочков П.О., Шевченко Р.В., Тучкова С.Н., Сычев И.В., Абдуллаев Ш.П., Сычев Д.А. Влияние полиморфизмов генов CYP3A4/5, ABCB1 на остаточную равновесную концентрацию апиксабана и развитие кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен Фармакотерапия в Кардиологии, 20(1):19-26 (год публикации - 2024)
10.20996/1819-6446-2024-2941

11. Скрипка А.И., Крупенин П.М., Кожанова О.Н., Кудрявцева А.А., Федина Л.В., Акмалова К.А., Бочков П.О., Соколова А.А., Напалков Д.А., Сычев Д.А. The impact of ABCB1, CYP3A4 and CYP3A5 gene polymorphisms on apixaban trough concentration and bleeding risk in patients with atrial fibrillation Drug Metabolism and Personalized Therapy, 39(2):89-97 (год публикации - 2024)
10.1515/dmpt-2024-0013

12. Черняева М.С., Константинова И.А., Барановская Е.К., Головина О.В., Синицина И.И., Бочков П.О., Абдуллаев Ш.П., Денисенко Н.П., Созаева Ж.А., Мирзаев К.Б., Ломакин Н.В., Сычев Д.А. ОСОБЕННОСТИ МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РИВАРОКСАБАНА И ИНГИБИТОРА Р-ГЛИКОПРОТЕИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ СYP3A4/A5 У ПАЦИЕНТОВ 80 ЛЕТ И СТАРШЕ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии (год публикации - 2024)
10.17816/RCF635362

13. Шаталова Н.А., Остроумова О.Д., Короткова Т.Н., Ворожко И.В., Клычникова Е.В., Эбзеева Е.Ю., Годков М.А., Стародубова А.В., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Взаимосвязь уровня маркеров почечного повреждения с наличием кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек, получающих ривароксабан Качественная клиническая практика, (1):45-55 (год публикации - 2024)
10.37489/2588-0519-2024-1-45-55

14. Сычев Д.А., Мирзаев К.Б., Черняева М.С., Шахгильдян Н.В., Абдуллаев Ш.П., Денисенко Н.П., Созаева Ж.А., Качанова А.А., Шастина В.Р., Горбатенкова С.В. Особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана и блокаторов кальциевых каналов в зависимости от генотипа ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий Acta Biomedica Scientifica, 8(6):51-80 (год публикации - 2023)
10.29413/ABS.2023-8.6.6

15. ШАТАЛОВА Н.А., ОСТРОУМОВА О.Д., МИРЗАЕВ К.Б., КОЧЕТКОВ А.И., ЭБЗЕЕВА Е.Ю., СТАРОДУБОВА А.В., КОРОТКОВА Т.Н., ВОРОЖКО И.В., КЛЫЧНИКОВА Е.В., ГОДКОВ М.А., СЫЧЕВ Д.А. МАРКЕРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК В МОЧЕ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК, ПРИНИМАЮЩИХ РИВАРОКСАБАН (РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ) КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 33(2):42-48 (год публикации - 2024)
10.32756/0869-5490-2024-2-42-48

16. Шаталова Н.А., Мирзаев К.Б., Абдуллаев Ш.П., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Асоскова А.В., Денисенко Н.П., Кочетков А.И., Эбзеева Е.Ю., Черняева М.С., Шастина В.Р., Остроумова О.Д., Сычев Д.А. К вопросу о возможной связи между наличием полиморфных вариантов генов цитохромов CYP3A4/5, их метаболической активностью с фармакокинетикой ривароксабана и развитием кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек Фарматека, 31; 1: 41-50 (год публикации - 2024)
10.18565/pharmateca.2024.1.41-50

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В 2024 году в рамках выполнения гранта было завершено несколько ключевых этапов исследования. 1. Был завершен этап секвенирования и полноэкзомного поиска ассоциаций (EWAS). Всего было обработано 200 образцов геномной ДНК, включающих 100 пациентов с кровотечениями и 100 контрольных образцов. Среднее покрытие секвенированных областей составило 86,88х, а полнота покрытия на уровне 10х достигла 97,15%, что обеспечило высокое качество данных. Была проведена биоинформатическая обработка данных, контроль качества, аннотация генетических вариантов и статистический анализ с учетом различных моделей наследования. Несмотря на сложный биоинформатический анализ и высокое качество полученных данных, не было выявлено генетических маркеров, которые бы достоверно ассоциировались с развитием геморрагических осложнений или с повышенными концентрациями ПОАК, выходящими за безопасные терапевтические диапазоны Среди выявленных полиморфизмов, показавших предварительную статистическую значимость, такие как rs7299963-C и rs539002185-G, не сохранили значимости после поправок. Отсутствие значимых генетических ассоциаций может быть связано с несколькими причинами, включая высокую генетическую гетерогенность полученной выборки, а также сложностью выявления влияния генетических факторов в отношении анализируемого исхода (кровотечений) в сочетании с другими клинико-демографическими параметрами. 2. Завершены все запланированные ассоциативные клинические исследования фармакогенетики ПОАК (апиксабан и ривароксабан), которые также не выявили значительного вклада генетических факторов в фармакокинетику препаратов и риски геморрагических осложнений. В частности, исследование не показало значимых корреляций между полиморфизмами генов, таких как CYP3A4, CYP3A5 и ABCB1, и уровнем ЛП в крови, а также с развитием нежелательных эффектов. Наибольшее значение имели клинико-демографические параметры, такие как возраст, индекс массы тела, СКФ. 3. Задачи по построению прогностических моделей, а также разработке системы поддержки принятия решений для персонализированной терапии на основе генетических данных были откорректированы в связи с получением отрицательных результатов по генетическим маркерам. В связи с этим дальнейшая работа будет сосредоточена на клинико-демографических и фармакокинетических данных ПОАК, что позволит более точно предсказывать риски геморрагических осложнений. 4. За отчетный период было подготовлено и опубликовано 6 статей в журналах индексируемых в Scopus и Web of Science. Результаты данного исследования имеют важное значение для научного сообщества, так как они подчеркивают необходимость более глубокого анализа взаимодействий между генетическими и клинико-демографическими факторами. Они также демонстрируют, что в рамках текущего исследования генетические маркеры не были способны значимо повлиять на исходы лечения. Перспективы дальнейших исследований включают использование более крупных выборок, расширение анализа на некодирующие области генома, а также создание интегративных моделей, учитывающих взаимодействие генетических, клинических и фармакокинетических данных. Несмотря на отсутствие значимых генетических маркеров, проект внес вклад в понимание факторов, влияющих на безопасность и эффективность ПОАК, и сформировал базу для дальнейших исследований в области персонализированной медицины.

Публикации