Картирование изменений липидома мозга при шизофрении и депрессии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00474

НазваниеКартирование изменений липидома мозга при шизофрении и депрессии

Руководитель Хайтович Филипп Ефимович, кандидат наук (признаваемый в РФ PhD)

Организация финансирования, регион Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования «Сколковский институт науки и технологий» , г Москва

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова Шизофрения, депрессия, БДР, человек, мозг, липиды, липидом, сеть, карта мозга, масс-спектрометрия

Код ГРНТИ34.15.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Шизофрения и депрессия являются одними из самых распространенных психических заболеваний, по оценкам поражающие около 3% мирового населения. Десятилетия анализа механизмов этих психических расстройств наглядно показали, что генетические исследования несмотря на свою эффективность на данный момент не могут выявить их детальные молекулярные механизмы ввиду высокой полигенности наследования этих заболеваний. Одним из важных результатов генетических исследований является наблюдение значимого перекрывания генетических локусов, ассоциированных с шизофренией и депрессией. Эти результаты соответствуют клинической картине: шизофрения, в своей классической форме, включает как позитивные симптомы - слуховые галлюцинации и пр., так и негативные симптомы, имеющие симптоматику, сходную с депрессией. Сопоставление этих наблюдений позволило сформулировать гипотезу, постулирующую что молекулярной механизмы заболеваний, особенно механизмы, ассоциированные с негативной симптоматикой характерной как для шизофрении, так и депрессии, могут быть сходными. Одним способом проверить эту гипотезу являются прямое измерение молекулярных изменений происходящих в мозге людей с диагнозом шизофрения и депрессии. Из возможных уровней молекулярного анализа, включающих экспрессию генов на уровне РНК или белков, и представленность полярных метаболитов и неполярных метаболитов (липидов), последние представляются нам на данный момент наиболее перспективными. Липиды являются не только основными структурными компонентами клеточных тканей мозга, но и играют важную роль в энергетических и сигнальных процессах. В то же время исследования липидного состава мозга человека являются чрезвычайно фрагментарными, включая менее пяти исследований шизофрении и ни одного исследования депрессии. Тем не менее, эти работы, как и порядка десяти исследований, проведённых на мышиных моделях шизофрении и депрессии, показали значительное изменение уровня липидов в этих заболеваниях. В то же время, систематическое исследование изменений липидного состава мозга при шизофрении и депрессии, как и сравнение изменений между этими двумя заболеваниями, на данный момент отсутствуют. Используемая в нашей лаборатории методика масс спектрометрического анализа липидного состава мозговой ткани позволяет измерять основных представленные биохимические группы липидных соединений и получать относительные показатели представленности для не менее 500 липидов. Более того, учитывая отсутствие механистической картины заболеваний на уровне анатомической и функциональной организации мозга, мы планируем систематически исследовать 15 функционально и анатомически различных регионов в 20 пациентах с диагнозом шизофрения, 20 пациентах с диагнозом большое депрессивное расстройство (БДР) и 20 контрольных индивидуумах без когнитивных нарушений. Предлагаемое нами исследование направлено на решение следующих задач. - Определение изменений липидного состава мозга человека при шизофрении и большом депрессивным расстройстве в 15 регионах мозга. - Определение изменение липидного состава сходных и различных между двумя заболеваниями. Результаты этого сравнения, в свою очередь позволят подтвердить или опровергнуть гипотезу о частичной схожести молекулярных механизмов, лежащих в основе этих двух заболеваний, сформулированной на основе генетических исследований. - Определение липидных соединений, потенциально ассоциированных с положительной и отрицательной симптоматикой шизофрении и депрессии. Этот результат, добавит новый уровень информации в наше понимание молекулярных механизмов этих заболеваний и, в идеале, позволит сформулировать гипотезу, интегрирующую генетическую, молекулярную, структурную и клиническую компоненты заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Осетрова М., Ткачев А., Майр В., Гихарро П., Ефимова О., Курочкин И., Стекольщикова Е., Аниканов Н., Митина А., Храмеева Е., Хайтович Ф. The comparative analysis of the human brain lipidome and transcriptome maps International Journal of Molecular Sciences, 1 (год публикации - 2022)

2. Нгуен Т., Ефимова О.И., Токарчук А., Морозова А.Ю., Зоркина Я.А., Андреюк Д.С., Костюк Г.П., Хайтович Ф.Е. Dysregulation of Long Intergenic Non-Coding RNA Expression in the Schizophrenia Brain Consortium Psychiatricum, номер 3, том 4, стр. 48-59 (год публикации - 2022)
10.17816/CP219

3. А.М. Резник, Я.А. Зоркина, О.В. Абрамова, А.В. Мудрак, А.Н. Ханнанова, В.И. Савенкова, П.Н. Алексеева, Е.Б. Хобта, Ф.Е. Хайтович, Г.П. Костюк, А.Ю. Морозова Предварительные результаты валидации новой шкалы фундаментальной оценки клинических симптомов при психотических расстройствах (ФОКС-П) Российский психиатрический журнал, №5. С. 51-62. (год публикации - 2022)
10.47877/1560-957Х-2022-10505

4. Осетрова М., Ткачев А., Майр В., Гихарро П., Ефимова О., Курочкин И., Стекольщикова Е., Аниканов Н., ... Костюкевич Ю., Николаев Е., Венк М., Храмеева Е., Хайтович Ф. Comprehensive map of the human brain lipidome Nature Neuroscience, 15, 4455 (2024) (год публикации - 2022)
10.1038/s41467-024-48734-y

5. Осетрова М., Завольскова М., Мазин П., Стекольщикова Е., Владимиров Г., Ефимова О., Морозова А., Зоркина Я., Андреюк Д., Костюк Г., Николаев Е., Хайтович Ф. Mass spectrometry imaging of two neocortical areas reveals histological selectivity of schizophrenia-associated lipid alterations Consortium Psychiatricum, том 5, номер 3 (2024), стр. 4-16 (год публикации - 2023)
10.17816/CP15488

6. Завольскова М., Сенко Д., Осетрова М., Ефимова О., Стекольщикова Е., Владимиров Г., Николаев Е., Хайтович Ф. Lipid composition diversity of the human brain white matter tracts Journal of Neurochemistry (год публикации - 2023)

7. Сенько Д., Осетрова М, Ефимова О., Аниканов Н., Ткачев А., Бойко М., Шараев М., Морозова А., Зоркина Я., Кислов М., Костюк Г., Стекольщикова Е., Хайтович Ф. White matter lipidome alterations in the schizophrenia brain Translational Psychiatry, Schizophrenia (2024) 10:123 (год публикации - 2023)
10.1038/s41537-024-00542-5

8. Букато О., Стекольщикова Е., Сенко Д., Осетрова М., Зоркина Я., Морозова А., Костюк Г., Хайтович Ф. Untarget lipidomics dataset: LC-MS analysis in two postmortem brain areas of healthy individuals and schizophrenia patients Data in Brief (год публикации - 2023)

9. Курочкин И., Токарчук А., Ефимова О., Мазин П., Осетрова М., Стекольщикова Е., ...., Хайтович Ф. Transcriptome map of the schizophrenia brain Molecular Psychiatry (год публикации - 2023)

10. Осетрова M.С., Ефимова О.И., Стекольщикова E.А., Владимиров Г.Н., Сенко Д.А., Завольскова М.Д., Журавлева T.А., Морозова А.Ю., Зоркина Я.А., Андреюк Д.С., Костюк Г.П., Николаев E.Н., Хайтович Ф.Е. Schizophrenia-associated changes in corpus callosum lipidome assessed by two mass spectrometric techniques Consortium Psychiatricum (год публикации - 2024)

11. Татьяна Максименко, Яна Зоркина, Ольга Ефимова, Алиса Андрющенко, Георгий Костюк Участие функционального полиморфизма гена COMT rs4680 в патогенезе когнитивных нарушений при шизофрении Consortium Psychiatricum (год публикации - 2024)

12. Илья Курочкин, Артем Токарчук, Ольга Ефимова, Павел Мазин, Асия Аюпова, Мария Осетрова, Глеб Владимиров, Марк Качановский, Елена Стекольщикова, Сон Го, Анна Морозова, Яна Зорькина, Денис Андреюк, Евгений Николаев, Георгий Костюк, Екатерина Храмеева, Филипп Хайтович. A Transcriptome Map of The Human Brain in Schizophrenia IBRO Neuroscience Reports, Volume 15, Supplement 1, Page S554 (год публикации - 2023)
10.1016/j.ibneur.2023.08.1096

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В третий год проекта был проведён систематический анализ всех изменений липидного состава в тканях мозга при параноидной шизофрении и большом депрессивном расстройстве, как на выборке из 36 регионов, так и на подвыборке из 12 ключевых регионов, и проведена интерпретация полученных в рамках анализа результатов. Важным аспектом данной интерпретации стала функциональная аннотация выявленных липидных соединений, выполненная в рамках проекта с использованием дополнительной информации. В результате этой работы все детектированные липидные соединения были ассоциированы с пятью основными типами клеток, представленными в тканях мозга: нейронами, астроцитами, олигодендроцитами, клетками микроглии и эпителиальными клетками кровеносных сосудов. Кроме того, была установлена связь каждого из липидов с ключевым структурным компонентом оболочек аксонов — миелином. На основании полученных данных об изменении уровней представленности липидов и их функциональной аннотации, были сформированы гипотезы о биологических процессах, лежащих в основе наблюдаемых изменений липидного состава мембран. Среди них - нейровоспаление, снижение функциональности и количества митохондрий, изменения степени миелинизации отдельных структур мозга, общее снижение содержания полиненасыщенных жирных кислот в липидных соединениях. Для подтверждения полученных результатов было проведено сравнение изменений липидного состава с опубликованными данными других методов исследования. В частности, изменения уровня миелинизации, определённые на основе липидных маркеров (сфинголипиды и холестеролы, ассоциированные с миелином), показали значимое совпадение с изменения уровня миелинизации, определенной по результатам структурной МРТ из опубликованных исследований пациентов с шизофренией и большим депрессивным расстройством. Это сравнение показало высокую степень воспроизводимости и биологической релевантности наших результатов. Параллельно с анализом изменений в уровнях липидов при различных заболеваниях было проведено исследование стабильности содержания, как липидов, так и полярных метаболитов в тканях мозга в зависимости от длительности постмортального интервала. Результаты подтвердили стабильность всех анализируемых липидных соединений в течение как минимум 48 часов до заморозки. Что важно, аналогичные результаты были получены и для полярных метаболитов: более 80% детектируемых соединений оставались стабильными в течение указанного интервала. Это наблюдение позволило нам изучить уровни содержания полярных метаболитов в пилотном эксперименте на выборке из 2 регионов мозга, которые также использовали для анализа липидных соединений, у трёх групп: 22 пациентов с диагнозом шизофрения, 22 пациентов с диагнозом большое депрессивное расстройство и 22 человек из контрольной группы. Как и в случае с липидами, для полярных метаболитов были выявлены значимые изменения уровней содержания при этих заболеваниях по сравнению с контрольной группой. Однако, что особенно интересно, в отличие от липидов, изменения уровней полярных метаболитов в большей степени зависели от типа заболевания, а не от региона мозга. Хотя полученные результаты на уровне полярных метаболитов требуют более глубокой биологической интерпретации и интеграции с данными липидома и других модальностей, они ясно демонстрируют значительный потенциал использования полярных метаболитов для получения дополнительной информации о молекулярных процессах, происходящих в мозге при шизофрении и большом депрессивном расстройстве. Подобный потенциал, несомненно, существует и для данных, полученных при анализе уровней экспрессии генов, что было показано в нашем другом пилотном исследовании, проводимом в рамках данного проекта. В рамках этого исследования мы изучали уровни экспрессии матричных РНК в 35 регионах мозга у четырёх пациентов с диагнозом параноидная шизофрения и четырёх человек из контрольной группы. В целом, результаты проекта позволяют глубже понять механизмы изменений липидного состава мозга при шизофрении и депрессии, а также дают возможность использовать эти данные для дальнейших исследований патогенеза заболеваний и разработки новых подходов к их диагностике и лечению.

Публикации

Возможность практического использования результатов
Психоэмоциональные расстройства представляют собой значимый фактор как экономических затрат, связанных с длительным лечением и поддержанием пациентов, так и серьёзную социальную нагрузку на общество и близких больного. В то же время этиология таких заболеваний, как шизофрения и депрессия, имеет значительную негенетическую составляющую. Риск возникновения этих заболеваний среди генетически идентичных близнецов оценивается лишь в 30–35%, что указывает на то, что около двух третей риска обусловлено негенетическими факторами. Следовательно, эти факторы потенциально могут быть предотвращены. Наше исследование выявило значительные системные изменения в липидном составе мембран мозга при данных заболеваниях, что, в свою очередь, отражает метаболические изменения, происходящие в мозге. Выявление ключевых элементов этих изменений может стать отправной точкой для разработки эффективных методов лечения и профилактики психоэмоциональных расстройств. Очевидно, что проведённое в рамках данного проекта исследование является лишь первым шагом на пути к достижению этой цели. Тем не менее наше исследование отличается от аналогичных работ, прежде всего, своим системным подходом: мы изучили самые разнообразные регионы мозга при двух различных заболеваниях. Это позволило выявить системные процессы, происходящие в мозге, а также определить сходства и различия между шизофренией и депрессией. Превалирующее сходство биологических процессов, наблюдаемых при обоих заболеваниях, указывает на возможность обнаружения универсальных механизмов профилактики и лечения психоэмоциональных расстройств. Это особенно важно, поскольку классификация психоэмоциональных расстройств представляет собой чрезвычайно сложную задачу. На данный момент в этой области отсутствуют объективные методы диагностики. Создание универсальных подходов к профилактике и лечению позволит снять вопросы о необходимости специфической идентификации того или иного заболевания и существенно продвинет нас в борьбе с этими расстройствами.