Роль демиелинизации мозга в сохранении когнитивных, аффективных и неврологических нарушений после COVID-19

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00481

НазваниеРоль демиелинизации мозга в сохранении когнитивных, аффективных и неврологических нарушений после COVID-19

Руководитель Светлик Михаил Васильевич, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" , Томская обл

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-219 - Клиническая неврология

Ключевые слова магнитно-резонансная томография, миелин, COVID-19, постковидный синдром, макромолекулярная протонная фракция, когнитивные нарушения, депрессивные расстройства, неврологические симптомы, психологическое тестирование, биомаркеры крови

Код ГРНТИ76.29.62

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
За прошедшие два года пандемия COVID-19 полностью изменила привычный образ жизни людей в России и во всем мире. Спустя достаточно короткое время после ее начала стало ясно, что COVID-19 не только является тяжелым заболеванием, нередко сопровождающимся летальным исходом, но и имеет длительно сохраняющиеся системные нарушения – так называемый постковидный синдром. В ряду таких осложнений, сохраняющихся в течение многих месяцев после инфекционного заболевания, важное место занимают нарушения ЦНС, серьезно влияющие на качество жизни. Несмотря на накопленное к настоящему времени большое количество свидетельств неврологических последствий COVID-19, эти сведения пока фрагментарны, в большинстве своем представляют собой описания отдельных случаев и не исследуют физиологические причины когнитивных и аффективных расстройств, длительной потери вкуса и обоняния, утомляемости и нарушений сна. Систематических исследований, сочетающих оценку нарушений когнитивных функций и эмоциональной сферы после COVID-19 с изучением структурных нарушений мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), а тем более предпринимающих попытку связать эти феномены, до сих пор не проводилось. По нашей гипотезе одной из ведущих причин неврологических нарушений после COVID-19 может быть демиелинизация мозга, вызываемая воспалительными процессами, нарушением мозгового кровообращения и прямым действием вируса на клетки, сопровождающимся поражением миелинизированных аксонов и олигодендроцитов. Настоящий проект предполагает первое систематическое исследование роли демиелинизации в сохранении неврологических последствий COVID-19 передовыми методами МРТ. В частности, для оценки демиелинизации будет применен уникальный метод количественного картирования макромолекулярной протонной фракции (МПФ), развиваемый участниками проекта в течение нескольких последних лет. Этот метод был гистологически валидирован в экспериментах на животных и апробирован в клинике для диагностики рассеянного склероза, шизофрении, мозговой травмы, аномалий мозга в процессе пре- и постнатального развития. На сегодняшний день этот метод обеспечивает наиболее точные количественные оценки нарушений мозга, связанных с демиелинизацией. В ходе проекта будут решены следующие задачи: 1. Количественная оценка изменений глобальной и региональной миелинизации мозга у пациентов после COVID-19 и ее зависимости от степени тяжести и срока после заболевания 2. Определение диагностической информативности MPF картирования для выявления специфических признаков поражения головного мозга при постковидном синдроме. 3. Исследование связи демиелинизации с когнитивными, аффективными и неврологическими нарушениями у пациентов после COVID-19 4. Поиск биомаркеров крови, ассоциированных с демиелинизацией мозга и когнитивными, аффективными, неврологическими нарушениями после COVID-19.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. М.Ю Ходанович, Т.В. Ананьина, Е.П. Крутенкова, А.Е. Акулов, М.С. Кудабаева, М.В. Светлик, Я.А. Тюменцева, М.М. Шадрина, А.В. Наумова Challenges and Practical Solutions to MRI and Histology Matching and Measurements Using Available ImageJ Software Tools Biomedicines, Vol. 10, Iss. 7, P. 1556 (год публикации - 2022)
10.3390/biomedicines10071556

2. М.Ю. Ходанович, Д.А. Камаева, А.В. Наумова Role of Demyelination in the Persistence of Neurological and Mental Impairments after COVID-19 International Journal of Molecular Sciences, Vol. 23, Iss. 19, P. 11291 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms231911291

Публикации

1. Пашкевич В.Ю., Ходанович М.Ю., Светлик М.В., Усова А.В., Камаева Д.А., Кудабаева М.С., Ананьина Т.В., Вассерлауф И.Э., Мошкина М.В., Обуховская В.Б., Катаева Н.Г., Левина А.Ю., Васильева С.Н., Счастный Е.Д., Тюменцева Я.А., Наумова А.В. Демиелинизация мозга у пациентов с постковидной депрессией: МРТ исследование Сборник материалов IV Международной научно-практической конференции «Противодействие новой коронавирусной инфекции и другим инфекционным заболеваниям» 7–9 декабря 2023 г. Санкт-Петербург. Под ред. А.Ю. Поповой, В.В. Кутырева - Саратов. - 390 с., С. 238-240 (год публикации - 2023)

2. Ходанович М. Ю., Светлик М.В., Наумова А.В., Камаева Д.А., Усова А.В., Кудабаева М.С., Ананьина Т.В., Вассерлауф И.Э., Пашкевич В.Ю., Мошкина М.М., Обуховская В.Б., Катаева Н.Г., Левина А.Ю., Тюменцева Я.А., Ярных В.Л. Age-related decline in brain myelination: quantitative macromolecular proton fraction mapping, T2-FLAIR hyperintensity volume, and anti-myelin antibodies 7 years apart Biomedicines (год публикации - 2024)
10.20944/preprints202311.0496.v1

3. Ходанович М.Ю., Светлик М.В., Усова А.В., Камаева Д.А., Кудабаева М.С., Ананьина Т.В., Вассерлауф И.Э., Пашкевич В.Ю., Мошкина М.В., Обуховская В.Б., Катаева Н.Г., Левина А.Ю., Васильева С.Н., Счастный Е.Д., Тюменцева Я.А., Наумова А.В. Demyelination in patients with post-COVID depression Biomedicines (год публикации - 2024)
10.20944/preprints202312.0698.v1

4. Ходанович М.Ю., Наумова А.В., Камаева Д.А., Обуховская В.Б., Васильева С.Н., Счастный Е.Д., Катаева Н.Г., Левина А.Ю., Кудабаева М.С., Пашкевич В.Ю., Мошкина М.В., Тюменцева Я.А., Светлик М.В. Neurocognitive changes in patients with post-COVID depression Biomedicines (год публикации - 2024)
10.20944/preprints202312.0937.v1

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В 2024 году был проведен сравнительный анализ МПФ карт пациентов с постковидным синдромом (ПКС) и пациентов с рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона для выявления дифференциальных признаков нарушений ЦНС у пациентов после COVID-19. Сравнительный анализ для глобальных значений МПФ, скорректированных по возрасту и полу, показал, что объем очагов, снижение содержания миелина в них и диффузная демиелинизация гораздо более выражены для пациентов с рассеянным склерозом (РС) и болезнью Паркинсона (БП), чем для пациентов с постковидной депрессией (ПКД). Так, объем очагов у пациентов с БП в 18.2 раз больше, а у пациентов с РС в 16.8 раз больше, чем у пациентов с ПКД. МПФ в очагах демиелинизации у пациентов с РС (8.75%) значимо ниже, чем у пациентов с ПКД (10.37%) и БП (9.32%), в то время как эти группы значимо не различаются по степени демиелинизации очагов. У пациентов с РС наблюдалась значимая демиелинизация для всех глобальных измерений МПФ по сравнению с контролем, у пациентов с БП и ПКД – только для белого вещества (БВ). Были выявлены специфические для РС, БП и ПКД диагностические признаки, которые не зависят от наличия и объема очагов, не могут быть выявлены с помощью конвенциональной МРТ, а основаны на количественных измерениях диффузной демиелинизации конкретных структур мозга. Для пациентов с ПКД такой структурой является IFOF, для пациентов с БП – подкорковое серое вещество (П-СВ), для пациентов с РС - структуры БВ, связанные с организацией движений. Были выявлены предикторы региональных изменений миелинизации у пациентов, перенесших COVID-19 в зависимости от срока и тяжести перенесенного заболевания. Для пациентов с постковидным синдромом выделено 12 независимых факторов, характеризующих 80% дисперсии отклонений региональных измерений МПФ от контроля. Обнаружено, что тяжесть заболевания сама по себе и в сочетании со старшим возрастом являются предикторами демиелинизации широкого круга структур проводящих трактов (CR, CC, задней таламической лучистости, крыша нижнего рога бокового желудочка, SLF), юкстакортикального БВ и хвостатого ядра. Выраженность симптомов COVID-19 в острой фазе сама по себе и в сочетании с пожилым возрастом является предиктором демиелинизации структур, в основном связанных с организацией движений (CST, ножки мозга, ножки мозжечка, Pontine crossing tract), и структур ствола мозга. Предикторами демиелинизации подкорковых ядер (бледный шар и скорлупа) является срок после первого заболевания в сочетании с женским полом или со старшим возрастом. Зависимость от срока после первого заболевания, вероятно, объясняется большей тяжестью заболевания при заражении более ранними штаммами SARS-CoV-2, до появления варианта «омикрон». Обобщающий статистический анализ изменений миелинизации, ассоциированных с когнитивными и неврологическими нарушениями у пациентов после COVID-19 выявил 4 независимых фактора, характеризующих результаты когнитивных тестов: (1) время называния цвета фигур (С) и слов с несовпадающими по цвету чернилами (CW) в задаче Струпа, немедленное (2) и отсроченное (3) воспроизведение слов в тесте на память (WMT), (4) время выполнения теста TMT и прочтения слов (W) в тесте Струпа. Предиктором менее успешного выполнения теста Струпа была демиелинизация БВ средней фронто-орбитальной, прямой, фузиформной извилин и энторинальной коры. Средняя лобная извилина тесно связана с переключением внимания, веретенообразная извилина - с высокоуровневой обработкой зрительной информации и мультисенсорной интеграцией, а энторинальная кора - с памятью и ориентацией в пространстве и времени. Вероятно, демиелинизация связей между этим регионами нарушает выполнение сложных задач, требующих переключения внимания и зрительно-вербальной интеграции. У пациентов с инсомнией обнаружена демиелинизация Ю-БВ, CST, СС, aCR, ножек мозга, сагиттального слоя, задней таламической лучистости, ножек мозжечка и гиппокампа. В качестве наилучших предикторов инсомнии выявлена демиелинизация aCR, CST, aIC и БВ поясной извилины. Инсомния показала тесную связь со шкалой Гамильтона (r=0.64, p<0.001), что является типичным для пациентов с депрессией. Оказалось, что наборы структур, демиелинизация которых связана с нарушениями сна и депрессией, в значительной степени пересекается. Специфической при нарушениях сна является демиелинизация подкорковое БВ (СС, CR, IC, ножки мозжечка, ножки мозга), а наилучшим предиктором нарушений сна у пациентов с депрессией являлся IFOF. Обнаружена связь симптомов утомляемости с демиелинизацией структур, вовлеченных в организацию движений (постцентральная извилина, CST, ножки мозжечка, ствол мозга) и нарушений вкуса - с демиелинизацией амигдалы и энторинальной коры. Анализ биомаркеров крови, ассоциированных с демиелинизацией мозга и когнитивными, аффективными, неврологическими нарушениями после COVID-19, выявил следующие связи. Уровень антител к МВР коррелировал с объемом очагов демиелинизации (r=0.98, p=0.0001). Одна из самых важных корреляционных связей для группы с ПКД показала, что уровень белка МВР отрицательно коррелировал (r=-0.60, p=0.005) с МПФ в нижнем лобно-затылочном пучке (IFOF), который был ранее выделен как критическая структура для ПКД. В целом, исследование подтвердило высокую точность картирования МПФ для количественной оценки миелинизации, в том числе ее динамических изменений, что с успехом может быть использовано для мониторинга успешности терапии и развития заболеваний, связанных с демиелинизацией. Исследование показало важную роль миелинизации СВ в восстановлении аффективных и когнитивных нарушений после COVID-19, что может быть использовано в клинике как прогностический признак восстановления.

Публикации

1. Ходанович М.Ю., Светлик М.В., Наумова А.В., Усова А.В., Пашкевич В.Ю., Мошкина М.В., Шадрина М.М., Камаева Д.А., Обуховская В.Б., Катаева Н.Г., Левина А.Ю., Туменцева Ю.А., Ярных В.Л. Global and Regional Sex-Related Differences, Asymmetry, and Peak Age of Brain Myelination in Healthy Adults Journal of Clinical Medicine, J. Clin. Med. 2024, 13(23), 7065 (год публикации - 2024)
10.3390/jcm13237065

2. Катаева Н.Г., Пашкевич В.Ю., Камаева Д.А., Ходанович М.Ю., Наумова А.В., Обуховская В.Б., Васильева С.Н., Счастный Е.Д., Левина А.Ю., Кудабаева М.С., Мошкина М.С., Тюменцева Я.А., Светлик М.В. Когнитивные изменения у пациентов с постковидной депрессией НЕЙРОНАУКА ДЛЯ МЕДИЦИНЫ И ПСИХОЛОГИИ Материалы XX Международного междисциплинарного конгресса. Москва, 2024, С. 143-144. (год публикации - 2024)
10.29003/m3917.sudak.ns2024-20/143-144

Возможность практического использования результатов
Результаты проекта имеют значительный потенциал для практического использования. При внедрении метода картирования МПФ в постоянную практику государственных и частных учреждений здравоохранения в Российской Федерации, занимающихся оказанием медицинской помощи в области лучевой диагностики, неврологии и психиатрии, результаты проекта позволят вывести клиническую МРТ на принципиально новый уровень возможностей, обусловленный сочетанием визуальной интерпретации изображений и сравнимой с гистологической информативности количественного исследования ткани. Это будет способствовать решению ряда актуальных в настоящее время клинических проблем. В частности, при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона, клинической депрессии и многих других заболеваниях ЦНС, для которых демиелинизация является существенным симптомом, будет возможна более ранняя постановка диагноза и назначение специализированной терапии в целях предотвращения инвалидизации.