Таргетная регуляция внутриклеточной сигнальной трансдукции в регенераторно-компетентных клетках нервной ткани и создание научно-теоретической платформы для разработки принципиально новых средств терапии болезни Альцгеймера

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-25-00069

НазваниеТаргетная регуляция внутриклеточной сигнальной трансдукции в регенераторно-компетентных клетках нервной ткани и создание научно-теоретической платформы для разработки принципиально новых средств терапии болезни Альцгеймера

Руководитель Зюзьков Глеб Николаевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" , Томская обл

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-501 - Фармацевтическая химия, фармакология (в том числе клиническая фармакология)

Ключевые слова лекарственные средства, болезнь Альцгеймера, β-амилоид, сигнальная трансдукция, клетки-предшественники, нейроглия, нейродегенеративные заболевания

Код ГРНТИ34.15.63

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой тяжелое нейродегенеративное заболевание. Прогрессирующие психоневрологические нарушения и широкая распространенность БА определяют высокий вклад данного заболевания в общий объем социально-экономических потерь в индустриально развитых странах. Используемые в настоящее время подходы к медикаментозной терапии БА, основанные на протекции и/или модуляции функций сохранившихся в условиях патологии зрелых клеточных элементов нервной ткани, являются абсолютно несостоятельными. Имеющиеся препараты не способны не только восстановить морфофункциональное состояние головного мозга, но и предотвратить прогрессию патологического процесса. Данное обстоятельство, помимо констатации неудовлетворительности практического результата, дает основания сомневаться в справедливости холинергической, амилоидной и тау-гипотез (основные гипотезы, с учетом которых разработаны современные подходы к терапии БА) в качестве ключевых инициирующих и/или определяющих формирование патологии механизмов. В то же время нейротоксическое действие бета-амилоида и его критически важная роль в патогенезе болезни Альцгеймера не вызывает сомнений. В связи с этим представляется актуальным поиск принципиально новых молекулярных мишеней для фармакологического воздействия, способных обеспечить эффективное терапевтическое воздействие при бета-амилоид-индуцированной нейродегенерации. Проведение подобных изысканий выглядит перспективным в рамках исследований в области конвергенции фармакологии и клеточных технологий. Известно, что при болезни Альцгеймера гибель нейронов и нарушение межклеточных коммуникаций наблюдается на фоне утраты нервной тканью способности к полноценному сбалансированному нейро-, нейрито- и синаптогенезу. Согласно современным представлениям, реализация указанных процессов зависит не только от функционирования глиальных элементов (за счет продукции цитокинов и формирования непосредственных межклеточных контактов), но и от состояния пула прогениторных клеток (нейральных стволовых клеток (НСК) и коммитированых предшественников) головного мозга взрослого организма. Поэтому представляется целесообразным изучение возможности терапии БА не только с помощью защиты и модуляции функций нейронов и нейроглиальных элементов (на чем основаны существующие подходы лечения БА), но и за счет стимуляции и координации процессов нейрогенеза. В последние годы также получены данные о существенной роли (возможно основной?) в этиопатогенезе БА соматических мутаций в нервных клетках, в том числе «мутаций транскрипции» в нейронах. В связи с этим не исключено, что фармакологическая активация систем клеточного обновления «глубокого резерва» (дормантных НСК) способна приводить к образованию de novo функционально полноценных нервных клеток, не имеющих генетического, биохимического и физиологического "дефекта" и/или потенциала их вовлечения в патологический процесс и/или способных противостоять действию инициирующих патогенных факторов. Реализация клеточных функций, в том числе прогениторных элементов, в свою очередь, происходит посредством функционирования системы внутриклеточной сигнальной трансдукции. Однако в настоящее время нет систематизированных однозначных сведений о роли отдельных сигнальных молекул в регуляции клеточного цикла постнатальных прогениторных клеток головного мозга и функций нейроглиальных элементов при болезни Альцгеймера. Проект направлен на выявление ключевых особенностей (специфики) внутриклеточной сигнальной трансдукции в нейральных СК и коммитированных нейрональных предшественниках, а также на вскрытие наиболее значимых путей стимуляции выработки нейротрофных факторов роста астроцитами, олигодендроглиоцитами и микроглиальными клектками в условиях нейродегенерации, индуцируемой бета-амилоидом. Впервые в мире будет проведено масштабное исследование роли основных сигнальных путей (NF-кB-, сAMP/PKA-, MAPK ERK ½-, р38-, JAK/STAT-, JNK-, р53-зависимых сигналингов) в функционировании различных типов регенераторно-компетентных клеток нервной ткани при моделировании дегенеративных процессов, характерных для БА. НИР будет проводиться в рамках развития нового (имеющего отечественный приоритет) запатентованного направления таргетной терапии в регенеративной медицине - «Стратегии фармакологической регуляции внутриклеточной сигнальной трансдукции в регенераторно-компетентных клетках» (патент RU № 2599289 от 10.10.2016). Возможность избирательной стимуляции репарации тканей при этом будет определяться спецификой внутриклеточной сигнализации в гистогенетически и функционально различных прогениторных клетках на фоне тканеспецифичности отдельных типов и изоформ (в том числе продуктов альтернативного сплайсинга) тех или иных сигнальных белков. Полученные результаты о молекулярных механизмах компенсации и декомпенсации систем клеточного обновления нервной ткани под влиянием бета-амилоида, не только расширят представления в области патофизиологии ЦНС и регенеративной медицины, но и откроют перспективы разработки принципиально новых эффективных подходов и средств терапии болезни Альцгеймера, мишенями которых будут служить внутриклеточные сигнальные молекулы, модификация активности которых способна принципиальным образом влиять на функционирование регенераторно-компетентных клеток и нейрогенез.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Котловская Л.Ю., Чайковский А.В. The Role of JAKs and STAT3 in Regulation of Regenerative-Competent Cells of the Nervous Tissue in β-Amyloid-Induced Neurodegeneration Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Volume 173, Issue 4, P. 419–423. (год публикации - 2022)
10.1007/s10517-022-05560-w

2. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Чайковский А.В., Котловская Л.Ю. The Role of MARK ERK1/2 and p38 in Regulation of Functions of Neural Stem Cells and Neuroglia under Conditions of β-Amyloid-Induced Neuro-degeneration Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 173. - Issue 4, P. 424-428. (год публикации - 2022)
10.1007/s10517-022-05561-9

3. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Чайковский А.В., Котловская Л.Ю. NF-кB: a target for synchronizing the functioning nervous tissue progen-itors of different types in Alzheimer's disease Current Molecular Pharmacology, E-pub Ahead of Print. Published on: 21 July, 2022 (год публикации - 2022)
10.2174/1874467215666220601144727

4. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Чайковский А.В., Котловская Л.Ю. Functional State of Various Types of RegenerativeCompetent Neural Tissue Cells in β-Amyloid-Induced Neurodegeneration Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Volume 173, issue 6, P. 709-713. (год публикации - 2022)
10.1007/s10517-022-05617-w

5. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Котловская Л.Ю., Чайковский А.В. Inhibitors of Intracellular Signaling Molecules: New Horizons in Drug Discovery for the Treatment of Alzheimer's Disease Biointerface Research in Applied Chemistry, 2023. – Vol. 13. – Issue 5. – P. 1 - 11. https:// doi.org/10.33263/BRIAC135.401 (год публикации - 2022)
10.33263/BRIAC135.401

6. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Котловская Л.Ю., Чайковский А.В. Prospect of Using ERK1/2 and р38 in Regeneration-Competent Cells of Nervous Tissue as a Drug Targets for Treating Alzheimer's Disease Biointerface Research in Applied Chemistry, Volum 13. – Issue 2. – P. 1-9. (on-line published: 29.03.2022) (год публикации - 2022)
10.33263/BRIAC132.166

Публикации

1. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Полякова Т.Ю., Симанина Е.В. Neuroprotective and Neuroregenerative Effects of Shikonin-mediated Inhibition of NF-κB/Stat3 in Alcoholic Encephalopathy Letters in Drug Design & Discovery, Vol.20(#12): 2045 - 2054. https://dx.doi.org/10.2174/1570180820666221107112141 (год публикации - 2023)
10.2174/1570180820666221107112141

2. Зюзьков Г.Н. Targeted Regulation of Intracellular Signal Transduction: A New Paradigm for Stimulation of Neurogenesis in Alzheimer's Disease Current Drug Targets, Vol. 24(N10): 777-780. https://dx.doi.org/10.2174/1389450124666230719104808 (год публикации - 2023)
10.2174/1389450124666230719104808

3. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Котловская Л.Ю., Чайковский А.В. Inhibiting cAMP-pathways as a Potential Treatment Strategy for Alzheimer's Disease Biointerface Research in Applied Chemistry (год публикации - 2024)

4. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Чайковский А.В., Котловская Л.Ю. Prospects for the Therapeutic Potential of Inhibitors Targeting JNK and p53 in Alzheimer's Disease Advancements in Life Sciences, Vol. 10, No. 2, pp. 298-303 (год публикации - 2023)

5. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Котловская Л.Ю., Чайковский А.В. New Insights into Alzheimer's Drug Discovery Targeting NF-кB Biointerface Research in Applied Chemistry, Vol. 14. – Issue 1. – P. 1 - 13. https:// doi.org/10.33263/BRIAC141.018 (год публикации - 2023)
10.33263/BRIAC141.018

6. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Полякова Т.Ю., Симанина Е.В., Чайковский А.В., Котловская Л.Ю. Insight into JNK Inhibition-based Strategy for the Treatment of Alzheimer's Disease Current Enzyme Inhibition, Vol.19. - (E-pub Ahead of Print) Published on: 12 September, 2023 DOI: 10.2174/1573408019666230816143357 (год публикации - 2023)
10.2174/1573408019666230816143357

7. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Котловская Л.Ю., Чайковский А.В. The Role of cAMP-Dependent Intracellular Signaling Pathways in the Regulation of the Functions of Neural Stem Cells and Neuroglial Cells in Amyloid-β-Induced Neurodegeneration Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 175, No. 4, August, 2023. DOI 10.1007/s10517-023-05881-4. Translated from Byulleten’ Eksperimental’noi Biologii i Meditsiny, Vol. 175, No. 4, pp. 430-435, April, 2023 Original article submitted January 9, 2023 (год публикации - 2023)
10.1007/s10517-023-05881-4

8. Зюзьков Г.Н., Мирошниченко Л.А., Чайковский А.В., Котловская Л.Ю. The role of JNK and p53 in the regulation of secretory function of neuroglial cells of various types in β-amyloid-induced neurodegeneration Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 175, No. 6, pp.753-756. DOI 10.1007/s10517-023-05939-3 (год публикации - 2023)
10.1007/s10517-023-05939-3