Молекулярно-генетические детерминанты клеточного ответа на неупакованные белки и их патогенетическая роль в развитии сахарного диабета 2 типа: пилотное исследование.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-25-00585

НазваниеМолекулярно-генетические детерминанты клеточного ответа на неупакованные белки и их патогенетическая роль в развитии сахарного диабета 2 типа: пилотное исследование.

Руководитель Азарова Юлия Эдуардовна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , Курская обл

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика

Ключевые слова Сахарный диабет 2 типа, этиология и патогенез, генетическая предрасположенность, фолдинг, ответ на неупакованные белки, островковый амилоидный полипептид, стресс эндоплазматического ретикулума, метаболизм глутатиона, бета-клетки, экспрессионный профиль, генные сети, межгенные взаимодействия, генно-средовые взаимодействия, молекулярная диагностика, персонализированная терапия

Код ГРНТИ76.03.39

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сахарный диабет по праву называют пандемией XXI века. По данным Международной диабетической федерации за 2019 г, в мире 463 млн человек страдают сахарным диабетом, из них 90% составляет сахарный диабет 2 типа (СД2). Заболевание представляет собой постоянно прогрессирующую хроническую патологию, в развитии которого принимают участие генетические и средовые факторы. Патогенез СД2 сложен, ключевыми звеньями СД2 считаются дисфункция бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность периферических тканей, однако, несмотря на внушительное число проведенных на сегодняшний день исследований, первопричина заболевания до сих пор не ясна. Известно, что синтез и секреция инсулина в бета-клетках связана со способностью эндоплазматического ретикулума (ЭР) упаковывать, обрабатывать и перемещать правильно свернутый белок-инсулин на поверхность мембраны. Только правильно уложенные белки транспортируются в аппарат Гольджи и способны выполнят свои функции. Неправильно свернутые в ЭР белки вызывают стресс ЭР (Malhi H. 2014; Sun J, Cui J, He Q 2015) и запускают клеточный ответ на неупакованные белки (Unfolded Protein Response - UPR). Известно, что ЭР бета-клетки поджелудочной железы производит почти 1 миллион молекул инсулина в минуту. Огромная потребность в данном белковом гормоне делает β-клетки поджелудочной железы особенно восприимчивыми к стрессу ЭР. Целый ряд исследований (Costes et al., 2013; Moreno-Gonzalez et al., 2017; Leyva-Garcia et al., 2017; Montemurro et al., 2019; Hetz et al., 2020; Charbord et al., 2021; Wang et al., 2021) указывают на причастность хронического стресса ЭР к дисфункции β-клеток и гибели клеток при СД2. Были найдены полиморфизмы генов каскада Unfolded Protein Response, связанные с нарушениями фолдинга пептидных гормонов в эндоплазматическом ретикулуме в клетках (Sudagani et al., 2010), однако, их связь с экспрессией генов UPR, предрасположенностью к СД2 и прогрессированию болезни до сих пор не ясна. Несмотря на значительное количество транскриптомных исследований поджелудочной железы при СД2 (Tarifeño-Saldivia et al., 2017; Segerstolpe et al., 2016; Li et al., 2016), экспрессия генов сигнального каскада UPR еще не анализировалась. В рамках выполнения настоящего проекта впервые будет проанализирован экспрессионный профиль генов в бета-клетках поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием трех независимых транскриптомных датасетов, депонированных в интернет-ресурсе GEO (Gene Expression Omnibus), будет проведен комплексный генетико-статистический, межгенный и генно-средовой анализ выделенных на основе биоинформатического анализа полиморфных вариантов генов, вовлеченных в процесс белкового фолдинга; в результате апробации разработанной на этой основе панели вариантов генов на выборке не менее 3206 человек (1579 пациентов с СД2 и 1627 здоровых лиц) будет представлена концептуальная модель патогенетической вовлеченности нарушений белкового фолдинга в развитие и прогрессирование сахарного диабета 2 типа.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э., Полоников А.В. A Polymorphismin the Gene Encoding Heat Shock Factor 1 (HSF1) Increases the Risk of Type 2 Diabetes: A Pilot Study Supports a Role for Impaired Protein Folding in Disease Pathogenesis Life, Volume 12 Issue 11 P. 1936 (год публикации - 2022)
10.3390/life12111936

2. Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э., Полоников А.В. Ассоциации вариантов rs1043618 и rs3131377 гена HSPA1A с развитием сахарного диабета 2 типа СБОРНИК ТЕЗИСОВ ВСЕРОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ "ГЕНОФОНД И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА" 22-23 июня 2022 года, Сборник тезисов - Том 1 - стр. 15-16 (год публикации - 2022)

3. Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э., Полоников А.В. ОДНОНУКЛЕОТИДНЫЙ ВАРИАНТ rs196914 ГЕНА ERN1 И РИСК РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА Сборник Прокопенковские чтения: I Международная научно-практическая онлайн-конференция, посвященная 90-летию со дня рождения профессора Л.Г. Прокопенко, Том 1 - стр. 70-72 (год публикации - 2022)
10.21626/cb.22.prokopenko

4. Клёсова Е.Ю., Ковешникова В.Е., Азарова Ю.Э. ПОЛИМОРФНЫЙ ВАРИАНТ RS899997 ГЕНА СЕМЕЙСТВА ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ SLCO1B1 И РИСК РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА Материалы 87 Международной научной конференции студентов и молодых ученых «МОЛОДЕЖНАЯ НАУКА И СОВРЕМЕННОСТЬ», Том 1 - стр. 121-123 (год публикации - 2022)

5. Клёсова Е.Ю.,Азарова Ю.Э., Буйкин С.В., Полоников А.В. Differentially expressed genes regulating glutathione metabolism, protein-folding, and unfolded protein response in pancreatic - cells in type 2 diabetes mellitus International Journal of Molecular Sciences, Т. 24. – №. 15. – С. 12059. (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241512059

6. Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э., Ильина Е.А., Горяйнова Н.В., Полоников А.В. Ассоциация полиморфных вариантов гена белка теплового шока HSPA5 с риском развития сахарного диабета 2-го типа Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Том 176, № 11, стр. 616 -620 (год публикации - 2023)
10.47056/0365-9615-2023-176-11-616-620

7. Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э., Ильина Е.А., Азарова В.А., Полоников А.В. ПОЛИМОРФНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНА БЕЛКА ТЕПЛОВОГО ШОКА HSPA5 КАК ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА Сборник тезисов III Конференции по лечению и диагностике сахарного диабета «Фундаментальная и клиническая диабетология в 21 веке: от теории к практике», Москва, Т. 1 - Стр. 41 (год публикации - 2023)

8. Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э., Ильина Е.А., Азарова В.А., Полоников А.В. СВЯЗЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ШАПЕРОНОВ HSP90AA1 И HSP90AB1 С ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К САХАРНОМУ ДИАБЕТУ 2 ТИПА Сборник тезисов III Конференции по лечению и диагностике сахарного диабета «Фундаментальная и кли- ническая диабетология в 21 веке: от теории к практике», Т.1. - Стр. 42 (год публикации - 2023)

9. Клёсова Е.Ю., Полоникова А.А., Азарова Ю.Э. ВКЛАД ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА 1 В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У ЖИТЕЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ РОССИИ Материалы 88 Международной научной конференции студентов и молодых ученых «МОЛОДЕЖНАЯ НАУКА И СОВРЕМЕННОСТЬ», Т.1 - Стр. 226-227 (год публикации - 2023)

10. Клёсова Е.Ю., Полоникова А.А., Азарова Ю.Э. ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНА СЕМЕЙСТВА БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА 70 И ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К САХАРНОМУ ДИАБЕТУ 2-го ТИПА Сборник тезисов конгресса с международным участием "Молекулярная диагностика и биобезопасность – 2023", Стр. 247-248 (год публикации - 2023)

11. Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э., Полоникова А.А., Ильина Е.А., Полоников А.В. Полиморфные варианты гена фактора транскрипции 6 ассоциированы с риском развития сахарного диабета 2 типа в Российской популяции СБОРНИК ТЕЗИСОВ ВТОРОЙ ВСЕРОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ "ГЕНОФОНД И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА", Стр. 5.-6 (год публикации - 2023)

12. Клёсова Е.Ю. Genetic variation of ERN1 and susceptibility to type 2 diabetes Research Results in Biomedicine, Т. 8. – №. 3. – С. 268-277. (год публикации - 2022)
10.18413/2658-6533-2022-8-3-0-1

13. Клёсова Е.Ю., Нехаев Е.С., Полоникова А.А. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ АННОТИРОВАНИЕ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ВАРИАНТОВ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА: РЕЗУЛЬТАТЫ БИОИНФОРМАТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА Материалы 87 Международной научной конференции студентов и молодых ученых «МОЛОДЕЖНАЯ НАУКА И СОВРЕМЕННОСТЬ», Том 1 - стр.124-126 (год публикации - 2022)

14. Клёсова Е.Ю., Полоникова А.А., Азарова Ю.Э. ВКЛАД ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА 1 В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У ЖИТЕЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ РОССИИ Молодежная наука и современность: в 4 томах. Т. I: материалы 88 Международной научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 20-21 апреля 2023 г.), Том 1 , стр.229-231 (год публикации - 2023)

Публикации