КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 22-43-08005
НазваниеРазработка перспективных противоопухолевых средств на основе фуллеренов путем скрининга в биомиметической микросреде, полученной методом клеточной 3D биопечати
Руководитель Шестаков Александр Федорович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр проблем химической физики и медицинской химии Российской академии наук , Московская обл
Конкурс №62 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (MOST)
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-602 - Химия новых органических и гибридных функциональных материалов
Ключевые слова Органические функциональные материалы, водорастворимые производные фуллеренов, самовосстанавливающийся гидрогель, 3D печать, клеточная биопечать, противоопухолевая активность, рак легкого
Код ГРНТИ31.21.19
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Заявляемый проект позволит объединить обширный опыт ведущих российской и тайваньской исследовательских групп в нескольких комплементарных научных областях с целью разработки перспективных противоопухолевых препаратов на основе производных фуллеренов, эффективно подавляющих развитие рака легкого.
Ключевым подходом станет разработка тестовой платформы с использованием трехмерной (3D)клеточной биопечати для имитации систем in vivo с целью изучения противоопухолевых свойств производных фуллеренов в условиях, приближенных к реальным терапевтическим. Тайваньский коллектив имеет большой опыт работы с клеточной 3D биопечатью, а российский коллектив обладает значительным заделом в области синтеза функциональных производных фуллеренов с заданными свойствами, в том числе выраженной противоопухолевой активностью.
Разработка трехмерной биомиметической микросреды, содержащей в своем составе клетки карциномы легкого, и ее использование для систематического исследования различных типов функциональных производных фуллеренов позволит сделать выводы о механизмах их противоопухолевого действия. Полученные знания позволят правильно спланировать эксперименты in vivo на животных (мыши и/или рыбы Данио) для окончательного подтверждения противоопухолевой активности выявленных соединений-лидеров, в том числе с использованием ксенографтных опухолей человека. Кроме того, для наиболее активных соединений будут получены подробные данные об их токсичности по отношению к животным (мыши), а также различным линиям клеток человека.
В рамках предыдущего совместного проекта мы разработали несколько групп перспективных препаратов на основе фуллеренов, эффективно подавляющих развитие рака мозга (глиобластомы) человека. Этот результат защищен российским и тайваньским совместными патентами. Кроме того, мы показали, что природа функциональных солюбилизирующих аддендов на каркасе фуллерена в значительной степени влияет на противоопухолевые свойства соединений. В рамках данного проекта будет достигнут значительный прогресс в понимании взаимосвязей между особенностями молекулярного строения и биологической активностью производных фуллеренов с использованием методов квантовой химии и машинного обучения.
Заявляемый проект имеет четко выраженный междисциплинарный характер и объединяет ведущих специалистов в области химии фуллеренов, компьютерного моделирования, клеточной 3D биопечати, разработки и исследования новых противоопухолевых препаратов. Весомый научный задел и репутация руководителей и ключевых исполнителей проекта позволяет рассчитывать на получение прорывных результатов, которые не только станут основой для совместных публикаций в высокорейтинговых журналах, но и имеют реальный шанс найти практическое применение.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1. Полетаева Д.А., Котельникава Р.А., Файнгольд И.И., Краевая О.А., Трошин П.А., Котельников А.И. Electrostatic effects on water-soluble fullerene derivatives interaction with cytochrome c and cytochrome c oxidase Journal of Biological Physics (год публикации - 2022)
2. Солдатова Ю. В., Арешидзе Д. А., Козлова М. А., Жиленков А.В., Краевая О.А., Файнгольд И. И., Трошин П. А., Котельникова Р.А. Hypoglycemic and hypolipidemic effect of pentaamino acid fullerene C60 derivative in rats with metabolic disorder International Journal of Experimental Pathology (год публикации - 2022)
3. Kraevaya O.A., Khakina E.A., Emelianov N.A., Shestakov A.F., Mishchenko D.V., Troshin P.A. Integration of anti-cancer drug ruboxyl into the membrane of fullerene-based vesicle enhances its therapeutic performance Membranes (год публикации - 2022)
4.
Солдатова Ю.В., Жиленков А.В., Краевая О.А., Трошин П.А., Файнгольд И.И., Котельникова Р.А.
Антиоксидантная и антигликирующая активность пентааминокислотных производных фуллерена C60
РОССИЙСКИЕ НАНОТЕХНОЛОГИИ, 6, 7, 823–828 (год публикации - 2022)
10.56304/S1992722322060115
Публикации
1.
Краевая О. А., Перегудов А. С., Шестаков А. Ф., Трошин П. А.
Synthesis of Cs-symmetrical C60 tetra-adducts via reactions of C60Cl6 with CH-acids and enol silyl ester
Org. Biomol. Chem., 10.1039/D3OB01868G (год публикации - 2023)
10.1039/D3OB01868G
2. Краевая О.А., Хакина Е.А., Емельянов Н.А., Шестаков А.Ф., Мищенко Д.В., Трошин П.А. Integration of anti-cancer drug ruboxyl into the membrane of fullerene-based vesicle enhances its therapeutic performance Mendeleev Communications (год публикации - 2024)
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В рамках проекта в 2024 году были получены следующие основные результаты:
1.5.1. Получено семнадцать водорастворимых производных фуллерена C60 с присоединенными остатками аминокислот
В рамках проекта в 2024 году было получено 17 новых производных фуллерена с присоединенными остатками различных аминокислот, включая 6-аминопенициллиновую, метионин, 3-(2-тиенил)аланин, флуоресцеин, дигидроксифенилаланин, 9-аминононановую кислоту, цитрулин, транексамовую кислоту, глицилглицин, циластатин и фенилаланин. Кроме того, был осуществлен дизайн производных с 10 присоединенными остатками аминокислот вместо пяти и были впервые получены соединения с остатками аминофосфоновых кислот. Состав и строение всех соединений были установлены с использованием одномерной и двумерной спектроскопии ЯМР и МАЛДИ масс-спектрометрии.
1.5.2. Исследована противоопухолевая активность 24 водорастворимых производных, полученных в 2023 году, на клеточных культурах (2D) и с использованием оптимизированной биопечатной 3D платформы, содержащей в своем составе клетки карциномы легкого
В 2024 году была исследована противоопухолевая активность 24 соединений, полученных на втором этапе выполнения проекта, в отношении клеток карциномы легкого человека (А549). Было выявлено 4 соединения-лидера, токсичных в отношении опухолевых клеток, но безопасных для нормальных эндотелиальных клеток в концентрации 400 µM. Для них противоопухолевая активность была изучена с использованием разработанной тайваньским коллективом биопечатной 3D платформы.
1.5.3. Получены нековалентные конъюгаты производных фуллерена с противоопухолевым препаратом таксолом, установлены размеры и типов агрегатов, образующихся в их водных растворах
В 2024 году было получено 4 новых нековалентных конъюгата на основе комбинаций противоопухолевого препарата таксола с производными фуллерена F1-F4. Для изучения размеров агрегатов, образуемых такими конъюгатами в растворе, был использован метод динамического светорассеяния (ДРС). В растворах полученных конъюгатов с F1, F3, F4 размер образующихся везикул уменьшался по сравнению с растворами чистых соединений F1, F3, F4. Однако в случае тиофенсодержащего производного фуллерена F2 наблюдалось увеличение размера агрегатов при образовании конъюгатов. Это может свидетельствовать о включении молекул таксола в состав фуллереновых везикул на основе F2, тогда как в случае с конъюгатами таксол+F1, F3, F4 присутствие препарата способствует дезагрегации или реорганизации фуллереновых везикул.
1.5.4. Исследована токсичность и противоопухолевая активность нековалентных конъюгатов производных фуллеренов с этопозидом, исследована токсичность конъюгатов с таксолом
Установлено, что добавление к этопозиду фуллеренов F1 и F2 приводит к достоверному увеличению токсичности цитостатика на 19 и 32 % соответственно, а введение в композицию с этопозидом фуллерена F3 приводит к увеличению токсичности в 7,5 раз. Добавление к таксолу фуллеренов F1, F2, F4 не приводит к увеличению токсичности исследуемого цитостатика, а добавление F3 приводит к увеличению токсичности в 6,5 раз.
Исследование противоопухолевой активности на мышах с лимфолейкозом Р388 показало, что F1-этопозид, F2-этопозид и F3-этопозид при однократном внутрибрюшинном введении в дозах, равных 1/3ЛД50, оказывают противоопухолевое действие: терапевтическая эффективность составила 143-206% по УПЖ. УПЖ этопозида в дозе 1/3ЛД50 составило 150%. Число выживших (излеченных) животных у соединений F1-этопозид, F2-этопозид, F3-этопозид составило 67%, 17%, 0% соответственно против 33% у этопозида. Терапевтическая эффективность таксола при двукратном введении составила 55% по УПЖ и 33% выживших животных. Из исследуемых конъюгатов с таксолом лучший результат показал F4-таксол: его УПЖ составило 41%, и выживших животных на 16 сутки было 50 %.
1.5.5. Изучено взаимодействие водорастворимых производных фуллерена с таксолом с использованием методов квантовой химии
Для понимания строения продуктов межмолекулярного взаимодействия молекул таксола с производными фуллерена F1-F4 были оптимизированы структуры водорастворимых производных фуллеренов и рассчитаны относительные энергии образующихся комплексов производных фуллерена с таксолом.
1.5.6. С использованием квантово-химических расчетов исследованы возможные механизмы противоопухолевой активности водорастворимых производных фуллеренов
В 2024 году были рассчитаны энергии граничных орбиталей широкого круга производных фуллерена и прослежена связь между выживаемостью опухолевых клеток и этими величинами. Основной упор в исследовании был сделан на исследование участия производных фуллерена в процессах, подобным процессам Габера-Вайсса и (окисление супероксид-анион-радикала с образованием молекулы кислорода) и Фентона (разложение пероксида водорода с образованием гидроксид-аниона и гидроксильного радикала). На основании полученных данных можно сделать предварительный вывод о том, что основной механизм противоопухолевой активности соединений, полученных в рамках проекта в 2022 году, базируется на процессе типа Фентона разложения перекиси водорода, что, в свою очередь, приводит к образованию гидроксильного радикала *OH, который в дальнейшем приводит к угнетению функций митохондрий и инициации процесса апоптоза клетки.
Публикации
1.
Сизов Л.Р., Рыбкин А.Ю., Ревина Д.В., Козлов А.В., Краевая О.А., Трошин П.А., Горячев Н.С.
Non-covalent complexes of polycationic/polyanionic fullerene C60 derivatives with cyanine dyes: Spectral properties and superoxide generation under NIR light irradiation
Dyes and Pigments, Dyes Pigm., 2024, 227, 112202 (год публикации - 2024)
10.1016/j.dyepig.2024.112202
2.
Агарвал А., Лю Ю., Краевая О.А., Алайоглу С., Кратиш Й., Маркс Т.Дж.
Models for Single-Site Heterogeneous Catalysts on Carbon: MoO2 Epoxidation Catalyst Anchored to a Fullerene
ChemCatChem, ChemCatChem, 2024, e202401259 (год публикации - 2024)
10.1002/cctc.202401259
3.
Костюк С., Малиновская Е., Умрюхин П., Михеева Е., Ершова Е., Савинова Е., Каменева Л., Краевая О., Трошин П., Родионов И., Костюк С., Салимова Т., Куцев С., Вейко Н.
Dose-response effect of variousconcentrations of Cl-containing water-soluble derivatives of C60fuller-enes on a selectiveregulation of gene expression in human embryoniclung fibroblasts (HELF)
Frontiers in Bioscience-Landmark, 2024, 29, 10, 352 (год публикации - 2024)
10.31083/j.fbl2910352
4.
Полетаева Д.А., Смолина А.В., Варфоломеев В.Н., Лашманов Н.Н., Климанова Е.Н., Хакина Е. А.,Краевая О. А., Трошин П.А., Файнгольд И.И.
Influence of Fullerene–Ruboxyl Dyad on Markers of Mitochondrial Dysfunction In Vitro
Nanobiotechnology Reports, 2024, 19, 3, 461 (год публикации - 2024)
10.1134/S2635167624601633
5.
Костюк С.В., Малиновская Е.М., Умрюхин П.Е., Проскурнина Е.В., Ершова Е.С., Каменева Л.В., Савинова Е.А., Костюк С.Е., Воронов И.И., Краевая О.А., Трошин П.А., Салимова Т.А., Куцев С.И., Вейко Н.Н.
Cytoprotective Effects and Intranuclear Localization of Sulfur-Containing Derivative of Buckminsterfullerene
Frontiers in Bioscience-Landmark, Front. Biosci. (Landmark Ed), 2024, 29, 12, 408 (год публикации - 2024)
10.31083/j.fbl2912408
6. Четыркина М., Умрюхин П., Ершова Е., Проскурнина Е., Сергеева В., Савинова Е., Костюк С. Е., Каменева Л., Краевая О., Большакова В., Трошин П., Салимова Т., Родионов И. , Куцев С., Вейко Н., Костюк С.В. Thiophene-Based Water-Soluble Fullerene C70 Derivatives as Novel Antioxidant Agent Biomatrials translational (год публикации - 2025)
Возможность практического использования результатов
Результаты данного проекта имеют потенциал для практического применения как в экономике, так и в социальной сфере, особенно в области медицины и фармацевтики.
1. Медицинское применение: Разработка новых водорастворимых производных фуллерена с противоопухолевой активностью открывает перспективы для создания эффективных препаратов для лечения опухолей. Это также может привести к появлению новых терапевтических стратегий.
2. Фармацевтическая индустрия: Полученные соединения и их конъюгаты с цитостатиками могут быть использованы для разработки новых лекарственных форм и комбинированных терапий. Это может способствовать развитию инновационных лекарств, что будет иметь экономическое значение для фармацевтических компаний, работающих в этой сфере.
3. Социальные аспекты: Повышение эффективности лечения опухолей напрямую влияет на общественное здравоохранение. Успешные результаты лечения позволяют улучшить качество жизни больных, уменьшить финансовую нагрузку на системы здравоохранения и повысить производительность труда за счет уменьшения заболеваемости.
4. Научные исследования: Полученные результаты могут стать основой для дальнейших исследований в области медицинских технологий.
5. Кросс-отраслевое сотрудничество: Результаты проекта могут способствовать сотрудничеству между различными секторами: научными учреждениями, биотехнологическими компаниями, медицинскими учреждениями, что создаст дополнительные возможности для внедрения инновационных решений в здравоохранение.