КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 22-73-00046
НазваниеРациональный дизайн новых азолов, содержащих монотерпеновые фрагменты, в качестве безопасных противогрибковых агентов широкого спектра действия
Руководитель Ли-Жуланов Николай Сергеевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл
Конкурс №70 - Конкурс 2022 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые слова Азолы, монотерпены, грибки, ингибиторы CYP51, виртуальный скрининг, синтез
Код ГРНТИ31.21.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Целью настоящего проекта является направленный дизайн новых агентов против патогенных грибов, ответственных за формирование системных и устойчивых к лекарствам микозов, с помощью виртуального скрининга, органического синтеза и биологических тестов. Инвазивные грибковые инфекции представляют собой серьезную угрозу здоровью и связаны не менее чем с 1.5 миллионами смертей во всем мире ежегодно. Грибки также вызывают поверхностные инфекции (поражающие кожу и поверхности слизистой оболочки), которые встречаются чаще, чем инвазивные инфекции, и существенно ухудшают качество жизни пораженных людей. По сравнению с разработкой новых антибактериальных лекарств создание противогрибковых препаратов является более сложной задачей, поскольку грибы являются эукариотами, и многие потенциальные мишени для лечения также встречается у людей, увеличивая риск токсичности. В настоящее время для лечения грибковых инфекций используются четыре класса противогрибковых средств (азолы, эхинокандины, полиены и аналоги пиримидина), которые имеют различные недостатки с точки зрения их токсичности, спектра действия, безопасности и фармакокинетических свойств. Проект включает в себя несколько задач, направленных на создание новых производных азольных противогрибковых препаратов, впервые включающих природные монотерпеновые фрагменты, которые, как известно, и сами обладают противогрибковым потенциалом. Полученные соединения будут протестированы против азолочувствительных и резистентных к азолам штаммов грибов, включая распространенные и опасные патогены, такие как Candida, Aspergillus, Pneumocystis, Cryptococcus и др., а также будут протестированы против биопленки Candida albicans.
Нашими зарубежными коллегами из Hacettepe University (Анкара, Турция) под руководством Dr. S. Sari был проведен предварительный скрининг на способность связываться монотерпен-содержащих азолов с грибковым ферментом CYP51, ответственным за биосинтез эргостерина и ингибирующийся азолами. В результате был идентифицирован ряд монотерпен-азольных конъюгатов, потенциальных ингибиторов CYP51, которые будут синтезированы и протестированы против некоторых распространенных Candida spp. На основе полученных результатов скрининга будет произведена оптимизация структуры молекул с использованием молекулярного докинга и анализа закономерностей «структура-активность» для определения нового набора производных, которые также будут синтезированы и протестированы. Молекулярный докинг и биологический скрининг будут проводиться турецким партнером в рамках заключенного между НИОХ СО РАН и Hacettepe University договора о научно-техническом сотрудничестве.
Научная новизна настоящего проекта состоит, прежде всего, во впервые запланированном изучении влияния введения фрагментов монотерпенов в структуру азольных противогрибковых средств на их биологические свойства. Для реализации этой идеи, на основе распространенных природных хиральных монотерпенов и их производных будут разработаны необходимые синтетические подходы, с особым вниманием к стереоселективности изучаемых превращений. В ходе решения основных задач будут разработаны методы селективных превращений производных монотерпенов, которые могут быть применимы для решения широкого спектра задач в химии природных соединений и медицинской химии. Успешная реализация предложенного проекта позволит идентифицировать перспективные агенты для борьбы с грибковыми инфекциями. Результатом предлагаемого проекта станет выявление новых высокоэффективных и нетоксичных потенциальных кандидатов для выбора соединения-лидера. Исследование позволит выявить взаимосвязи между структурой и активностью с помощью молекулярного моделирования и результатов биологических испытаний.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ