КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 22-73-00080

НазваниеБиомиметические каталитические системы на основе комплексов марганца для селективной окислительной функционализации С(sp3)-Н групп биологически активных стероидных молекул

Руководитель Оттенбахер Роман Викторович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук" , Новосибирская обл

Конкурс №70 - Конкурс 2022 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-403 - Гомогенный катализ и гетерогенный катализ

Ключевые слова Функционализация на поздних стадиях синтеза, биомиметический катализ, биологически активные соединения, гидроксилирование, стероиды, С-Н функционализация, окисление, марганец

Код ГРНТИ31.15.27

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Сложные органические молекулы природного происхождения являются ценнейшим «полигоном» для исследователей: так, изучение биологической активности природных соединений привело к созданию множества новых лекарственных средств. Кроме того, природные соединения являются центральными объектами при создании синтетических методов селективной химической модификации сложных молекулярных структур. Значение исследований и разработок подобного рода для создания библиотек новых биологически активных соединений (а также изучения их фармакологических характеристик) в обозримом будущем будет только возрастать. В большинстве случаев мотивация работ по селективной химической модификации сложных молекул природного происхождения обусловлена потребностью в новых, более эффективных терапевтических средствах. В то же время, в рамках подобных исследований активно развивается направление, связанное с разработкой регио- и стереоселективных катализаторов модификации таких молекул; достигнутые к концу 2010-х годов результаты привели к созданию концепции селективной «функционализации на поздних стадиях синтеза» (late-stage functionalization, LSF) [1,2]. Данная концепция ставит своей целью поиск стратегий селективной функционализации сложных молекул с помощью небольшого числа синтетических стадий. Что в перспективе должно привести к созданию принципиально новых мощных и универсальных методов создания библиотек сложных соединений и тонкой модификации их ключевых фармакологических свойств [3,4] без необходимости корректировки или редизайна уже существующих многостадийных синтетических методов. Одной из важнейших и интереснейших задач является создание каталитических методов регио- и стереоселективной функционализации потенциальных фармпрепаратов по С(sp3)-Н группам [5,6]. Стероидные молекулы, имеющие множество различных С-Н групп, являются ценными (и на сегодняшний день основными) платформами для разработки практических методов селективной функционализации, в первую очередь окислительной, на поздних стадиях синтеза. На рисунке 1 приведено несколько примеров биологически активных молекул (как природных, так и синтетических), имеющих общий стероидный скелет и различное количество атомов кислорода в своём составе. К настоящему времени уже известен ряд синтетических подходов к окислительной функционализации C-H групп, однако в большинстве из них либо задействованы катализаторы на основе тяжёлых (в основном благородных) металлов и токсичные реагенты (окислители), либо требуются жёсткие условия проведения реакции, что сужает потенциальные возможности их практической реализации. На повестке дня стоит создание перспективных каталитических систем нового поколения - экологически безопасных, более производительных и селективных (а также и более предпочтительных с экономической точки зрения). В живой природе окислительные процессы протекают с высокой селективностью в мягких условиях за счёт использования в качестве катализаторов металлосодержащих ферментов (в первую очередь Fe, Cu, Mn-содержащих). Однако, кажущиеся привлекательными подходы к оксофункционализации с использованием биокаталитических методов [7] на практике имеют ряд существенных ограничений, связанных с крайне низкой растворимостью стероидов в водных средах, низким объёмным выходом подобных процессов, токсичностью субстратов/продуктов реакции для используемых в качестве биокатализаторов микробных культур и т.д. Рациональной стратегией представляется соединение высокой селективности природных систем с простотой, высокой производительностью и дешевизной синтетических каталитических систем. Такой подход, называемый биомиметическим (биомоделирующим) и ориентированный на использование в роли катализаторов синтетических комплексов распространённых нетоксичных металлов, являющихся функциональными моделями природных металлоферментов, активно развивается в мире в последние годы. Более того, поскольку исследователь, вообще говоря, не скован логикой природы, биомиметические по существу подходы могут демонстрировать в некоторых случаях биоортогональную (регио)селективность (отличную от селективности прототипических биосинтетических процессов) [8, 9]. Настоящий проект направлен на создание биомиметических каталитических систем для процессов хемо-, регио- и стереоселективной окислительной С-Н функционализации сложных биологически активных молекул природного происхождения стероидного типа (Рис. 2). Речь, в частности, идёт о селективном гидроксилирования и кетонизации – такие модификации рассматриваются в числе первых в контексте управления ключевыми фармакологическими свойствами природных молекул (биодоступность, метаболизм, терапевтическая эффективность и т.д.). С учётом имеющегося задела, предполагается сосредоточиться на создании каталитических систем для процессов селективного С-Н окисления сложных субстратов природного происхождения на основе комплексов нетоксичного и широко распространённого в природе переходного металла марганца. Предлагаемые подходы к селективной функционализации схематически проиллюстрированы на Рис. 2-5. Неотъемлемыми частями проекта будут также установление особенностей механизма процессов оксифункционализации С(sp3)-Н групп и разработка препаративных методик селективной функционализации биологически активных соединений природного происхождения с использованием новых каталитических систем. В результате выполнения предлагаемого проекта будут созданы каталитические системы на основе комплексов марганца, способные осуществлять различные процессы окислительной функционализации С-Н групп сложных биологически активных молекул природного происхождения с высокой регио- и стереоселективностью. Будут установлены особенности механизма каталитического действия найденных систем, позволяющие добиться высокой селективности. Будут разработаны препаративные методики окислительной функционализации ряда биологически активных соединений-субстратов. За два года выполнения проекта планируется опубликовать полученные результаты в 4 статьях (в том числе в изданиях, индексируемых в Web of Science/Scopus – 4). Цитированная литература: (1) Cernak, T.; Dykstra, K.D.; Tyagarajan, S.; Vachal, P.; Krska, S. W. The medicinal chemist’s toolbox for late stage functionalization of drug-like molecules. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 546–576. (2) Moir, M.; Danon, J. J.; Reekie, T. A.; Kassiou, M. An overview of late-stage functionalization in today’s drug discovery. Expert Opin. Drug Discovery 2019, 14, 1137-1149. (3) Shugrue, C. R.; Miller, S. J. Applications of Nonenzymatic Catalysts to the Alteration of Natural Products. Chem. Rev. 2017, 117, 11894−11951. (4) Hong, B.; Luo, T.; Lei, X. Late-Stage Diversification of Natural Products, ACS Cent. Sci. 2020, 6, 622–635. (5) Hartwig, J. F.; Larsen, M. A. Undirected, Homogeneous C−H Bond Functionalization: Challenges and Opportunities. ACS Cent. Sci. 2016, 2, 281-292. (6) Karimov, R.; Hartwig, J. F. Transition-Metal-Catalyzed Selective Functionalization of C(sp3)-H Bonds in Natural Products. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 4234– 4241. (7) Chakrabarty, S.; Wang, Y.; Perkins, J. C.; Narayan, A. R. H. Scalable biocatalytic C–H oxyfunctionalization reactions. Chem. Soc. Rev. 2020, 49, 8137-8155. (8) Font, D.; Canta, M.; Milan, M.; Cussó, O.; Ribas, X.; Klein Gebbink, R. J. M.; Costas, M. Readily Accessible Bulky Iron Catalysts exhibiting Site Selectivity in the Oxidation of Steroidal Substrates. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5776-5779. (9) Ottenbacher, R. V.; Samsonenko, D. G.; Nefedov, A. A.; Talsi, E. P.; Bryliakov, K. P. Mn Aminopyridine Oxidase Mimics: Switching Between Biosynthetic-like and Xenobiotic Regioselectivity in C-H Oxidation of (-)-Ambroxide. J. Catal. 2021, doi: 10.1016/j.jcat.2021.05.014.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---