Синтез, теоретические и экспериментальные исследования перспективных вазодилататоров на основе нитрозильных комплексов железа в биологических системах

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-73-10049

НазваниеСинтез, теоретические и экспериментальные исследования перспективных вазодилататоров на основе нитрозильных комплексов железа в биологических системах

Руководитель Покидова Олеся Викторовна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр проблем химической физики и медицинской химии Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-206 - Бионеорганическая химия

Ключевые слова Доноры монооксида азота, нитрозильные комплексы железа, гуанилатциклаза, аденилатциклаза, альбумин, гемоглобин, муцин, TDDFT, фосфодиэстеразы, УФ-спектроскопия, ЭПР-спектроскопия, амперометрия, реакция Грисса.

Код ГРНТИ31.17.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Нитрозильные комплексы железа с функциональными серосодержащими лигандами являются перспективными экзогенными NO-донорами, обладающими широким спектром фармакологической активности. Данный класс соединений имеет ряд преимуществ перед другими экзогенными донорами NO: i) наличие в структуре двух фармакофрагментов (NO и функционального тиолила); ii) отсутствие необходимости фото-, термо- или ферментативной активации для генерации ими NO; iii) эффективное действие при низких терапевтических дозах и др. Варьирование структур тиолатных лигандов приводит к значительному изменению свойств комплексов, в том числе позволяет добиться различных терапевтических эффектов. В рамках проекта планируется провести синтез комплексов с тиофенольными лигандами, которые будут воздействовать на гуанилат-аденилатциклазную систему и вызывать вазодилатацию, что может применяться для лечения сердечно-сосудистых и бронхолегочных заболеваний. Для соединений-лидеров, показавших лучшие результаты, будет проведен комплекс теоретических и экспериментальных in vitro исследований, направленных на установление механизмов их трансформации в биологических системах с альбумином, окси- и дезоксигемоглобинами и глутатионом. Кроме того, авторами планируется провести эксперименты по новому направлению, которое предполагает пероральное введение комплексов в организм, а именно, исследовать их взаимодействие с желудочно-кишечным муцином. In vivo исследования позволят оценить распределение железодинитрозильных фрагментов комплексов по органам и крови экспериментальных животных. В случае успешной реализации проекта будет осуществлено развитие данного направления работ в ИПХФ РАН, что позволит дать научно обоснованные рекомендации по проведению доклинических испытаний и дальнейшему внедрению в медицинскую практику перспективных соединений этого семейства доноров NO.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Покидова О.В., Новикова В.О., Емельянова Н.С., Кормухина А.Ю., Куликов А.В., Утенышев А.Н., Лазаренко В.А., Ованесян Н.С., Старостина А.А., Санина Н.А. A nitrosyl iron complex with 3.4-dichlorothiophenolyl ligands: synthesis, structures and its reactions with targets – carriers of nitrogen oxide (NO) in vivo Dalton Transactions, 52, 2641-2662 (год публикации - 2023)
10.1039/D2DT04047F

2. Кормухина А.Ю., Покидова О.В., Санина Н.А. Реакции нитрозильного комплекса железа с 3,4-дихлортиофенолилом с бычьим сывороточным альбумином ХХVI Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием): тезисы докладов (Нижний Новгород, 18–20 апреля 2023 г.). Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2023. - 551 с., стр. 70 (год публикации - 2023)

3. Новикова В.О., Покидова О.В., Санина Н.А. Влияние гемоглобина, глутатиона и муцина на трансформацию нитрозильного комплекса железа с 3,4-дихлортиофенолилом ХХVI Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием): тезисы докладов (Нижний Новгород, 18–20 апреля 2023 г.). Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2023. - 551 с., стр. 94 (год публикации - 2023)

4. Новикова В.О., Покидова О.В., Санина Н.А. Распад нитрозильного комплекса железа с 3,4-дихлортиофенольными лигандами в модельной системе с глутатионом и муцином труды XXII Ежегодной молодежной конференции с международным участием ИБХФ РАН-ВУЗЫ, Москва: РУДН, с. 125-126 (год публикации - 2023)

5. Новикова В.О., Покидова О.В., Куликов А.В., Санина Н.А. Влияние муцина на процессы трансформации нитрозильных комплексов железа с тиосульфатными и 3,4-дихлортиофенольными лигандами Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2023» М.: МАКС Пресс, с. 1207 (год публикации - 2023)

6. Кормухина А.Ю., Покидова О.В, Санина Н.А. Распад нитрозильного комплекса железа с 3,4-дихлортиофенольными лигандами в модельных системах с бычьим сывороточным альбумином Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2023» М.: МАКС Пресс, с. 1187 (год публикации - 2023)

7. Покидова О.В., Новикова В.О., Кормухина А.Ю., Емельянова Н.С., Куликов А.В., Санина Н.А. Нитрозильный комплекс железа с 3,4-дихлортиофенолилом: распад, NO-донорная активность и реакции с альбумином Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии»: Сборник тезисов. Новосибирск, с. 89 (год публикации - 2023)

8. Новикова В.О., Покидова О.В., Санина Н.А. Влияние глутатиона и муцина на процесс распада нитрозильного комплекса железа с 3,4-дихлортиофенолилом in vitro Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии»: Сборник тезисов. Новосибирск, с. 139 (год публикации - 2023)

9. Мазина Л.М., Покидова О.В., Конюхова А.С., Санина Н.А. Влияние нитрозильных комплексов железа с ароматическими лигандами на уровень циклических нуклеотидов Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической химии». Санкт-Петербург. 3–6 июля 2023 г. Сборник тезисов. — СПб.: изд-во ВВМ, с. 135 (год публикации - 2023)

10. Покидова О.В., Новикова В.О., Емельянова Н.С., Мазина Л.М., Конюхова А.С., Ованесян Н.С., Куликов А.В., Балакина А.А., Санина Н.А. Binuclear nitrosyl iron complex with 4-acetamidothiophenolyl: Synthesis and study of its decomposition in a system with glutathione and albumin Polyhedron, 250, 116819 (год публикации - 2024)
10.1016/j.poly.2023.116819

11. Мазина Л.М., Новикова В.О., Покидова О.В., Санина Н.А. ВЛИЯНИЕ НИТРОЗИЛЬНОГО КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА С 3,4-ДИХЛОРТИОФЕНОЛИЛАМИ НА УРОВЕНЬ ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ IN VITRO Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Том 177, № 2, С. 178-182 (год публикации - 2024)
10.47056/0365-9615-2024-177-2-178-182

12. Мазина Л.М., Новикова В.О., Покидова О.В., Конюхова А.С., Татьяненко Л.В., Санина Н.А. Влияние нитрозильных железо-серных комплексов на активность фосфодиэстеразы, растворимой гуанилатциклазы и аденилатциклазы Сборник тезисов XXXVI Международной зимней молодёжной научной школы “Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии” к 300-летию Российской академии наук., с. 145 (год публикации - 2024)

13. Новикова В.О., Покидова О.В., Куликов А.В., Санина Н.А. Применение ЭПР-, УФ-спектроскопии и реакции Грисса для исследования взаимодействия нитрозильных комплексов железа с тиосульфатными и 3,4-дихлортиофенольными лигандами с муцином Сборник тезисов XXXVI Международной зимней молодёжной научной школы “Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии” к 300-летию Российской академии наук., с. 67 (год публикации - 2024)

14. Мазина Л.М., Покидова О.В., Новикова В.О., Татьяненко Л.В., Санина Н.А. Нитрозильный комплекс с 3,4-дихлортиофенолилами: распад, NO-донорная активность и влияние на растворимую гуанилатциклазу, аденилатциклазу и фосфодиэстеразу ХХVII Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием): тезисы докладов (Нижний Новгород, 16–18 апреля 2024 г.). Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2024., с. 399 (год публикации - 2024)

15. Новикова В.О., Емельянова Н.С., Покидова О.В., Куликов А.В., Конюхова А.С., Санина Н.А. Биядерный нитрозильный комплекс железа с 4-ацетамидотиофенолилом: исследование его распада в различных растворителях и в системе с глутатионом ХХVII Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием): тезисы докладов (Нижний Новгород, 16–18 апреля 2024 г.). Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2024., 476 (год публикации - 2024)

16. Мазина Л.М., Новикова В.О., Конюхова А.С., Покидова О.В., Санина Н.А. Действие доноров монооксида азота – нитрозильных комплексов железа с 4-хлор- и 4-метоксибензолметантиолилам на активность аденилат- и гуанилатциклазы Сборник тезисов докладов X Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия, физика, биология: пути интеграции», с. 116-117 (год публикации - 2024)

17. Новикова В.О., Покидова О.В., Емельянова Н.С., Конюхова А.С., Санина Н.А. Особенности распада нитрозильных комплексов железа c тиосульфатными и 2- метокситиофенольными лигандами в присутствии муцина Сборник тезисов докладов X Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия, физика, биология: пути интеграции», с. 108-109 (год публикации - 2024)

18. Санина Н.А., Конюхова А.С., Корчагин Д.В., Шилов Г.В., Новикова В.О., Мазина Л.М., Покидова О.В., Емельянова Н.C., Ступина Т.С., Куликов А.В., Благов М.А., Алдошин С.М. Синтез, строение и биологическая активность новых доноров монооксида азота (NO) - тетранитрозильных комплексов железа с 4-хлор- и 4-метоксибензолметантиолилами Известия Академии Наук. Серия химическая, том 73, № 7, С. 2063-2081 (год публикации - 2024)
10.1007/s11172-024-4327-2

19. Новикова В.О., Покидова О.В., Санина Н.А. Распад нитрозильного комплекса железа с 3,4-дихлортиофенолилом в модельной системе с оксигемоглобином и глутатионом Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической химии». Санкт-Петербург. 3–6 июля 2023 г. Сборник тезисов. — СПб.: изд-во ВВМ, с. 138 (год публикации - 2023)

20. Руина К.С., Новикова В.О., Емельянова Н.С., Покидова О.В., Санина Н.А. Исследование распада нитрозильного комплекса железа с фенилэтантиолилом в модельных системах ХХVI Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием): тезисы докладов (Нижний Новгород, 15–17 апреля 2025 г.). Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2025. - 784 с. , стр. 482 (год публикации - 2025)

21. Новикова В.О., Покидова О.В., Куликов А.В., Емельянова Н.С., Конюхова А.С. INTERACTION OF NITROSYL IRON COMPLEXES WITH SUBSTRATES IN MODEL BIOLOGICAL SYSTEMS AND BIODISTRIBUTION OF THEIR DECOMPOSITION PRODUCTS Book of abstracts of XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024”, С. 487 (год публикации - 2024)

22. Новикова В.О., Покидова О.В., Куликов А.В., Конюхова А.С., Санина Н.А. РЕАКЦИИ НИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА С МУЦИНОМ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ХХII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Сборник тезисов докладов в 7 томах, Том 5, с. 221 (год публикации - 2024)

23. Покидова О.В., Новикова В.О., Емельянова Н.С., Мазина Л.М., Конюхова А.С., Куликов А.В., Шилов Г.В., Ованесян Н.С., Ступина Т.С., Санина Н.А. Structure, properties, and decomposition in biological systems of a new nitrosyl iron complex with 2-methoxythiophenolyls, promising for the treatment of cardiovascular diseases Journal of Inorganic Biochemistry, V. 262, P. 112747 (год публикации - 2024)
10.1016/j.jinorgbio.2024.112747

24. Мазина Л.М., Новикова В.О., Конюхова А.С., Покидова О.В., Санина Н.А. ВЛИЯНИЕ НИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА НА ФЕРМЕНТАТИВНЫЕ МИШЕНИ СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Всероссийская конференция молодых ученых-химиков (с международным участием), Сборник тезисов., с. 149 (год публикации - 2024)

25. Мазина Л.М., Новикова В.О., Покидова О.В., Конюхова А.С., Санина Н.А. Influence of nitrosyl iron complexes with aromatic ligands on therapeutic targets Book of abstracts of XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024”, С. 474 (год публикации - 2024)

26. Покидова О.В., Емельянова Н.С., Новикова В.О., Куликов А.В., Санина Н.А. PARTICIPATION OF ALBUMIN AND GLUTATHIONE IN THE BIOTRANSFORMATION OF NITROSYL IRON COMPLEXES Book of abstracts of XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024”, С. 501 (год публикации - 2024)

27. Новикова В.О., Покидова О.В., Куликов А.В., Конюхова А.С., Санина Н.А. Распад нитрозильного комплекса железа с 2- метокситиофенольными лигандами в физиологических условиях и его взаимодействие с муцином ТРУДЫ XXIV Ежегодной молодежной конференции с международным участием ИБХФ РАН-ВУЗЫ "БИОХИМИЧЕСКАЯ ФИЗИКА", С. 250-251 (год публикации - 2024)

28. Покидова О.В., Новикова В.О., Емельянова Н.С., Куликов А.В., Конюхова А.С., Санина Н.А. РЕАКЦИИ НИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА С БЕЛКАМИ КРОВИ ХХII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Сборник тезисов докладов в 7 томах, Том 5, с. 224 (год публикации - 2024)

29. Санина Н.А., Алдошин С.М. DESIGN OF INNOVATIVE TARGET ORIENTED AGENTS – GENERATORS OF ENDOGENOUS TRANSMITTER MOLECULES FOR THE TREATMENT OF SOCIALLY SIGNIFICANT DISEASES XXII Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry. Book of abstracts in 7 volumes., V. 5, p. 329 (год публикации - 2024)

30. Мазина Л.М., Покидова О.В., Новикова В.О., Конюхова А.С., Санина Н.А. Сравнение действия нитрозильных комплексов железа с ароматическими тиолигандами на терапевтические мишени ТРУДЫ XXIV Ежегодной молодежной конференции с международным участием ИБХФ РАН-ВУЗЫ "БИОХИМИЧЕСКАЯ ФИЗИКА", С. 223-224 (год публикации - 2024)

31. Лужков В.Б., Покидова О.В., Новикова В.О., Мазина Л.М., Куликов А.В., Санина Н.А. Селективное продление NO-донорной активности биядерных тетранитрозильных бензолметантиолатных комплексов железа при связывании с сывороточным альбумином Известия Академии наук. Серия химическая, том 74, № 3, 673-680 (год публикации - 2025)
10.1007/s11172-025-4561-2

32. Новикова В.О., Покидова О.В., Куликов А.В., Емельянова Н.С., Конюхова А.С., Санина Н.А. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА С СУБСТРАТАМИ В МОДЕЛЬНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ, А ТАКЖЕ БИОРАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЕЗОДИНИТРОЗИЛЬНОГО ФРАГМЕНТА Всероссийская конференция молодых ученых-химиков (с международным участием): тезисы докладов, Сборник тезисов, С. 158 (год публикации - 2024)

33. Мазина Л.М., Новикова В.О., Покидова О.В., Конюхова А.С., Санина Н.А. ДЕЙСТВИЕ НИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА НА ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ МИШЕНИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ХХII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Сборник тезисов докладов в 7 томах, том 5, С. 211 (год публикации - 2024)

34. Мазина Л.М., Новикова В.О., Покидова О.В., Санина Н.А ДЕЙСТВИЕ НИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА C ТИОЛОВЫМИ ЛИГАНДАМИ НА ФЕРМЕНТАТИВНЫЕ МИШЕНИ: АЦ, рГЦ, ФДЭ И ЦОГ-2 Биосистемы: организация, поведение, управление: Тезисы докладов 78-й Всероссийской с международным участием школы-конференции молодых ученых (Н. Новгород, 14–18 апреля 2025 г.). Н. Новгород, Университет Лобачевского. , 371 с. (год публикации - 2025)

35. Покидова О.В., Новикова В.О., Емельянова Н.С., Мазина Л.М., Куликов А.В., Санина Н.А. Особенности взаимодействия тетранитрозильного комплекса железа и (4-хлорфенил)метантиолила с муцином, гемоглобином и глутатионом Известия Академии наук. Серия химическая, том 74, № 5, с. 1269-1277 (год публикации - 2025)

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Проект РНФ 22-73-10049 посвящен синтезу и исследованию механизмов трансформации в модельных биологических системах перспективных соединений - нитрозильных комплексов железа (НКЖ) с производными тиофенолов, фармакологический эффект которых обусловлен их синергетическим действием на две ключевые ферментативные системы: растворимую гуанилатциклазу (рГЦ) и аденилатциклазу (АЦ). В ходе реализации проекта за второй год было синтезировано и охарактеризовано четыре новых биядерных нитрозильных комплекса железа c тиофенильными лигандами, содержащими одну -CH3 (НКЖ 4MePhS); две -CH3 (НКЖ 3,5diMePhS) и одну tret-Bu группы (НКЖ 4tretBuPhS), а также с 3-нитробензолметантиолилом (НКЖ 3NO2PhMeS). Действие данных соединений было проанализировано на функции рГЦ (по изменению уровня циклических гуанозинмонофосфатов) и АЦ (по изменению уровня циклических аденозинмонофосфатов) и фосфодиэстеразы (по накоплению фосфатов-продуктов ферментативного гидролиза циклических нуклеотидов). Было показано, что комплекс НКЖ 3,5diMePhS с 3,5-диметилфенилтиолилом оказывает наибольшее влияние на активность гуанилатциклазы и приводит к увеличению в смеси циклических нуклеотидов. С помощью современных физико-химических и теоретических методов был проанализирован распад НКЖ 3,5diMePhS в водных растворах, а также исследовано его взаимодействие с бычьим сывороточным альбумином, восстановленным глутатионом, дезокси- и оксигемоглобином и муцином, которые могут принимать активное участие в процессе трансформации НКЖ in vivo. В водных буферных растворах NO выделяется из структуры комплекса за первые минуты от начала растворения. В присутствии альбумина скорость генерации NO уменьшается, кривая достигает плато за 3 ч, выделяется в 7.5 раз больше NO-групп. Пролонгированное высвобождение NO также наблюдается в смеси с гемоглобином и муцином, причем в последнем случае кривая не выходит на плато даже в течение недели. Глутатион не замещает исходные тиоловые лиганды в структуре 3,5diMePhS. На завершающем этапе были проведены эксперименты по биораспределению железодинитрозильного фрагмента в экспериментальных животных. После введения внутрибрюшинно комплекса 3,5diMePhS ЭПР сигнал в крови и органах отсутствовал , что свидетельствует о том, что соединение находится в диамагнитной биядерной форме (как и другие НКЖ связывание в основном осуществляется с сывороточным альбумином).

Публикации

Возможность практического использования результатов
Разработка нитрозильных комплексов железа на основе производных тиофенола представляет собой актуальное направление исследований и имеет большой потенциал для внедрения в медицинскую практику. Сформированный в ходе реализации проекта научный задел обеспечивает основу для расширения областей применения нитрозильных комплексов железа и способствует формированию современного подхода к решению проблем здравоохранения в Российской Федерации.