Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Построение модели химической реакции требует выполнения следующих пяти этапов: (1) определение возможных путей протекания процесса; (2) построение конформационных ансамблей для ключевых соединений и переходных состояний; (3) выбор уровня теории и приближений, вычисление относительных энергий для всех или нескольких структур в найденных конформационных ансамблях; (4) формулировка выводов и предсказаний на основе полученных результатов, а так же оценка точности сделанных выводов и предсказаний; (5) изучение ключевых электронных эффектов, определяющих поведение системы. Сколь бы надёжными ни были методы, использующиеся на последующих этапах, отсутствие наиболее выгодного конформера в конформационном ансамбле ключевого переходного состояния может привести к ошибке в несколько килокалорий на моль. А погрешность даже в 1 ккал/моль, может привести к ошибке в прогнозе соотношениях продуктов на более чем 50%. На третьем этапе Проекта мы продолжили работу как над совершенствованием методов конформационного поиска и расчёта колебательной энтропии (пп. 1-5), так и над созданием новых методов теории функционала плотности для расчёта электронных энергий (пп. 6-8), а также применяли разработанные ранее в рамках проекта подходы к моделированию имеющих практическую значимость химических процессов (п. 9): 1. Доработан и опубликован [Krivoshchapov N.V., Medvedev M.G. Accurate and Efficient Conformer Sampling of Cyclic Drug-Like Molecules with Inverse Kinematics // Journal of Chemical Information and Modeling. – 2024. – Vol. 64, № 11. – P. 4542–4552. – DOI: 10.1021/acs.jcim.3c02040] алгоритм случайного исследования конформационного пространства (поли)макроциклических молекул, основанный на инверсной кинематике. Доступная в открытом доступе программная реализация нашего подхода [https://github.com/TheorChemGroup/Ringo] позволяет применить его к любой органической молекуле. 2. Разработан алгоритм систематического исследования конформационного пространства (поли)макроциклических молекул, основанный на инверсной кинематике, который позволяет проводить глобальное исследование конформационного пространства с критерием остановки, когда все точки сетки перебора были рассмотрены. В нем используется многоэтапный подход к построению конформационного ансамбля: сначала перебираются возможные геометрии циклов, затем – полициклов, и, наконец, всей молекулы включая внециклические торсионники. Тестирование показало, что переход к систематическому поиску не ухудшает качества получаемых конформаций по сравнению со случайным перебором и дает преимущества в виде критерия завершения поиска и ускорения до 420 раз. 3. Разработан единый метод конформационного поиска, объединяющий обратно-кинематический Монте-Карло, Байесовскую оптимизацию на гауссовских процессах и метадинамику, что позволило впервые адаптировать Байесовскую оптимизацию для полициклических и макроциклических молекул через переход к координатам независимых торсионных углов, определяемых методом инверсной кинематики. Тестирование на пяти макроциклах и трёх переходных состояниях показало, что новый метод находит недостающие низкоэнергетические конформации, отсутствующие в ансамблях самого популярного на сегодняшний день метода — CREST, при этом воспроизводит экспериментальные геометрии с хорошей точностью. 4. Качество конформационных ансамблей, полученных методом на основе инверсной кинематики, разработанным нами в данном Проекте, было сопоставлено с ансамблями, полученными популярными программами CREST и RDKit. Показано, что для большинства макроциклов разработанный метод имеет преимущество в скорости сэмплирования низкоэнергетических конформаций. Это показывает состоятельность разработанного подхода инверсной кинематики даже по сравнению с более сложными и ресурсозатратными методами — CREST и RDKit. 5. Доработан и опубликован [Velmiskina J.A., Malyshev V.I., Gerasimov I.S., Medvedev M.G. Least popular vibrational entropy model provides the best accuracy and robustness // The Journal of Chemical Physics. – 2025. – Vol. 162, № 12. – P. 124115. – DOI: 10.1063/5.0255622] разработанный ранее в рамках проекта подход к расчёту вкладов молекулярных колебаний в свободную энергию химической системы. Подход превосходит по точности и надёжности известные ранее благодаря нечувствительности к ошибкам в частотах молекулярных колебаний. Имплементация нашего подхода в программу GoodVibes-2 [https://github.com/TheorChemGroup/GoodVibes2] позволяет применить его к любому выходному файлу квантово-химических пакетов Gaussian или ORCA. 6. Доработан и опубликован [Losev T.V., Ivanov I.D., Gerasimov I.S., Krivoshchapov N.V., Medvedev M.G. Informing Empirically Fitted Density Functionals about the Physics of Interelectronic Interactions // The Journal of Physical Chemistry A. – 2024. – DOI: 10.1021/acs.jpca.4c05085] разработанный ранее в рамках проекта подход к физическому информированию эмпирических функционалов путём включения локальных энергий физичного функционала в обучающую выборку. На основе известного эмпирического функционала M06-2X при использовании хорошо физически обоснованного PBE получен функционал piM06-2X-DL, который демонстрирует улучшение как термохимической точности, так и качества электронных плотностей по сравнению с оригинальным M06-2X. 7. Проведена систематизация подходов к физическому информированию нейросетевых функционалов об известных точных условиях (exact constraints), сформирован оптимальный (на основании литературных данных и проведённых исследований) подход к физическому информированию нейросетевых функционалов. 8. Собрана база данных для тестирования универсальности методов DFT, включающий нетривиальные химические системы на границе применимости DFT. Созданные в проекте гибридные функционалы PBE-2X, piM06-2X и piM06-2X-DL, нейросетевой NN-PBE, а также ряд сторонних функционалов — включая DM21 — были протестированы на этой базе данных. Наиболее универсальными оказались PBE-2X, piM06-2X и piM06-2X-DL: они показали рекордно низкие ошибки, опередив как классические DFT-подходы, так и современные машинно-обученные модели (DM21). Полученные результаты подтверждают, что сочетание увеличенной доли HF-обмена с точечной нейросетевой коррекцией является эффективным подходом к созданию действительно универсальных функционалов плотности. 9. С помощью молекулярного моделирования (включая разработанный в рамках данного проекта и описанный в п.5 метод расчёта свободных энергий) были исследованы два подхода к осуществлению тиогликозирования: новый, на основе катализатора CuI, и классический, промотируемый BF3·Et2O. Был установлен ранее неизвестный механизм реакции и выявлены причины различия в селективности двух методов проведения реакции в зависимости от электронных свойств заместителей в субстрате.