Гетероаннелирование как инструмент синтеза новых азотсодержащих биоактивных молекул

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-73-10184

НазваниеГетероаннелирование как инструмент синтеза новых азотсодержащих биоактивных молекул

Руководитель Ростовский Николай Витальевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" , г Санкт-Петербург

Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова Органический синтез, гетероциклические соединения, 2Н-азирины, азиридины, нитрены, карбены, триазолы, оксазолы, индолы, пирролы, диазосоединения, сульфонамиды

Код ГРНТИ31.21.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Инфекционные заболевания и рак входят в лидирующую группу болезней, являющихся причиной смерти людей по всему миру. Увеличение количества резистентных микроорганизмов является одной из важнейших проблем современного здравоохранения, которая требует безотлагательного решения. Наиболее известными примерами являются метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), ванкомицин-устойчивые энтерококки и туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Рак является одной из основных причин смерти во всем мире, на его долю пришлось почти 10 миллионов смертей в 2020 году, или почти каждый шестой случай смерти. Наиболее распространенными причинами смерти от онкологических заболеваний в 2020 г. были рак легких, рак толстой и прямой кишки, рак печени, рак желудка, рак молочной железы. Резистентность к лекарствам вырабатывается и у раковых клеток. Причиной этого является то, что онкогенез может возникнуть вследствие появления драйверных мутаций генов нормальных клеток. В связи с этим поиск новых соединений, обладающих антибактериальной и противораковой активностью, среди природных веществ и их аналогов и разработка новых синтетических антибиотиков и противоопухолевых препаратов, являются актуальной проблемой химии и фармацевтики. Научная новизна исследования заключается в выявлении новых классов соединений, перспективных для применения в качестве антибактериальных и противораковых препаратов. В рамках проекта будет вестись комплексная разработка, заключающаяся в синтезе гетероциклических соединений различных классов, в первую очередь неизвестных ранее или малоизученных, и изучении их антибактериальной и цитотоксической активности in vitro. Основное внимание будет уделено новым типам конденсированных оксазолов, моноциклическим и конденсированным пирролам, спирогетероциклам, оксазинам и оксазепинам, пиридонам, аналогам индольных и пиррольных алкалоидов. Такое разнообразие целевых соединений позволяет рассчитывать на получение прорывных результатов по биоактивности. В основе планируемых синтезов лежат разнообразные типы формирования гетероциклического фрагмента (гетероаннелирования): трансформации напряженных циклических молекул (азиридинов, 2Н-азиринов, циклопропанов), реакции карбенов и нитренов, реакции циклоприсоединения и каскадные реакции. Исследование включает разработку оригинальных, удобных и масштабируемых методов синтеза указанных соединений с использованием современных достижений органического синтеза - металлокатализа, фотолиза, органокатализа, и изучение антибактериальной активности полученных новых продуктов в комплексе с цитотоксической активностью. Планируется синтезировать и изучить биоактивность более 200 соединений. Исследование будет проводиться с привлечением квантово-химических расчетных методов (для изучения механизмов неизвестных реакций и проведения молекулярного докинга). Результаты проекта будут соответствовать мировому уровню исследований, осуществление данного проекта станет весомым вкладом в синтетическую органическую химию, химию гетероциклических соединений и напряженных малых циклов. Выполнение проекта имеет большую общественную значимость, так как позволит разработать новые удобные и эффективные методы синтеза перспективных соединений для борьбы с бактериями и раком, что крайне важно для современного здравоохранения. Как и предыдущие работы авторов, результаты работы по данному проекту будут опубликованы в международных высокорейтинговых научных журналах.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
За третий этап реализации проекта были выполнены исследования по всем запланированным направлениям. За отчетный период по результатам выполнения проекта опубликованы две статьи: Filippov I.P., Zakharov T.N., Grishin A.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Rostovskii N.V. DBU-Promoted Cyclizations of Cyclopentyl-Substituted Oxazapolyenes to Cyclopentapyridones and Hydroxypyrroles: Experimental and DFT Study. J. Org. Chem. 2024, 89, 15404–15413. DOI: 10.1021/acs.joc.4c00647 Titov G.D., Bunev A.S., Urusova S.V., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Rostovskii N.V. Rhodium-Catalyzed Double Dearomatization of 1,2,3-Triazole−Isoxazole Dyads: Synthesis of Nonfused 1H 1,3-Diazepines. Org. Lett. 2024, 26, 7828−7833. DOI: 10.1021/acs.orglett.4c02588 Одна статья принята к печати: Vasilchenko D.S., Shafeeva M.V., Rogacheva E.V., Kraeva L.A., Bunev A.S., Tretyakova T.P., Chistyi L.S., Rostovskii N.V., Trishin Y.G. Functionalization of terpene alcohols with 1-sulfonyl-1,2,3-triazoles: synthesis of N-(2-terpenyloxyethenyl/ethyl)sulfonamides. Mendeleev Commun., 2025, 35, DOI: 10.71267/mencom.7712 Одна статья находится на рецензировании в журнале Org. Chem. Front.: Filippov I.P., Novikov M.S., Rostovskii N.V. One-pot modular synthesis of 3-oxazolines from 2H-azirines, diazo compounds, and m-CPBA enabled by 2-azadiene–oxene (4 + 1) cycloaddition. Были исследованы границы применимости синтеза спиропроизводных оксиндола путем азиридинирования бензоилметилиденоксиндолов N-аминофталимидом и Pb(OAc)4 и последующего термолиза. Были протестированы различные заместители при атоме азота и в ароматической системе индола, а также в бензоильном фрагменте. В оптимизированных условиях был получен ряд из 9 целевых спироиндолооксазолов. В результате азиридинирования 3-бензилидениндолин-2-она N-аминофталимидом и Pb(OAc)4 были получены спироциклические азиридины с NH и NBoc фрагментом. При их нагревании происходит раскрытие азиридина по связи С‒С с 1,2-миграцией фталимидной группы и образованием имина. Аналогичным образом протекали реакции 4-арилиденоксазол-5-онов. Было продолжено исследование, посвященное синтезу производных 3-оксазолина путем реакции (4+1)-аннелирования 2-азабута-1,3-диенов c m-CPBA. Синтез проводили в однореакторном режиме, генерируя 2-азадиены из азиринов и диазосоединений. В результате был получен ряд из 19 оксазолинов с различными заместителями с хорошими выходами. В случае азадиенов, полученных из азирин-2-карбоксилатов и арилдиазоацетатов, реакция c m-CPBA приводит к образованию оксазолинов, содержащих дополнительный атом кислорода при C2, при этом мигрирует PMP-группа. В одном из случаев удалось хроматографически выделить промежуточный (1-азавинил)оксиран. Он является стабильным веществом, однако полностью превращается в оксазолин в присутствии каталитических количеств кислот. Квантово-химические расчеты (DFT, B3LYP/6-31+g(d,p)) показывают, что протонированный (1-азавиинил)оксиран является нестабильным и трансформируется без барьера в 2-азаалленильный катион. Циклизация этого катиона в протонированный оксазолин имеет низкий активационный барьер, и обе формы протонированного оксазолина энергетически сопоставимы с 2-азаалленильным катионом. После депротонирования образуется конечный оксазолин, который термодинамически значительно более стабилен, чем исходный оксиран. Rh(II)-катализируемой реакцией диазооксиндолов с бензальдоксимами получен ряд конденсированных оксазолов с умеренными выходами (4H-оксазоло[5,4-b]индолы и бензотиофеновый аналог). В ходе варьирования оксимов ранее был обнаружен альтернативный путь реакции в случае альфа-кетоальдоксимов, ведущий к нитронам. На данном этапе было продолжено исследование и получен ряд из 17 ранее неизвестных нитронов. Было продолжено исследование, посвященное реакциям 4-диазоизоксазол-5-онов. В реакции со стиролами был получен ряд из 4 спироциклопропаизоксазолонов в виде эквимолярной смеси диастереомеров. Полученные соединения являются мало стабильными и не всегда могут быть выделены хроматографически в чистом виде. Установлено, что реакция диазоизоксазолона с 2-аминопиридином, в которой образуется 4-(аминометилиден)изоксазолон, идет в различных растворителях, из чего следует, что дополнительный метилиденовый атом углерода возникает не из растворителя, а из второй молекулы диазоизоксазолона. Методика была применена для ряда диазоизоксазолонов, продукты были получены с низкими выходами. Аналогичная реакция с различными анилинами не протекает. В результате взаимодействия п-ментола, изоборнеола и аллобетулина с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами в присутствии пивалоата родия получена серия N-(2-Терпенилоксиэтенил)сульфонамидов с Z-конфигурацией связи С=С, в молекулах которых находятся две фармакофорные группировки – терпенилоксильная и сульфонамидная. Из 15 полученных соединений только 4 с п-бромфенильным заместителем оказались устойчивыми. Для превращения в устойчивые производные было осуществлено их восстановление водородом в присутствии Pd/C. N-(2-терпенилоксиэтил)сульфонамиды получены с выходами 31–97% в виде эквимолярной смеси двух диастереомеров. Некоторые N-(2-терпенилоксиэтил)сульфонамиды проявили антибактериальную активность против S. aureus, превосходящую активность сульфаметоксазола. Также изучена их цитотоксическая активность на раковых клетках SK-BR-3, PC-3, A549, HCT116, A375 и клетках фибробластов легких (WI-26 VA4). Почти все исследованные вещества проявляют умеренную активность по отношению к раковым клеткам, при этом оказывая меньшее воздействие на клетки WI-26 VA4. Rh(II)-Катализируемая реакция 2Н-азирин–1,2,3-триазольной диады, включающей карбонилоксиметиленовый линкер, приводит к получению 1-азадиена, являющегося продуктом 1,2-миграции ацилокси группы, при этом азириновый фрагмент остается незатронутым. В реакция полученного 1-азадиена с п-хлортиофенолом образуется бициклический азиридин. Был получен ряд азирин-триазольных диад из пропаргиловых эфиров 2Н-азирин-2-карбоновых кислот и сульфонилазидов, и в оптимизированных условиях с использованием различных тиолов синтезирован ряд из 14 бициклических азиридинов в виде транс-диастереомеров с умеренными выходами. Контрольные эксперименты указывают на радикальный характер 1,4-присоединения тиола. Изучена цитотоксическая активность ряда имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидов, полученных на предыдущем этапе, на раковых клетках SK-BR-3, PC-3, A549, HCT116, A375 и клетках фибробластов легких (WI-26 VA4). Наиболее активными соединениями оказались бензильные производные, с умеренной активностью по отношению к раковым клеткам, для клеток SK-BR-3 и PC-3 была отмечена селективность по сравнению с клетками WI-26 VA4.

Публикации

1. Васильченко Д.С., Шафеева М.В., Рогачева Е.В., Краева Л.А., Бунев А.С., Третьякова Т.П., Чистый Л.С, Ростовский Н.В., Тришин Ю.Г. Functionalization of terpene alcohols with 1-sulfonyl-1,2,3-triazoles: synthesis of N-(2-terpenyloxyethenyl/ethyl)sulfonamides Mendeleev Communications (год публикации - 2025)

2. Филиппов И.П., Ростовский Н.В., Захаров Т.Н., Гришин А.В., Новиков М.С., Хлебников А.Ф. FORMATION OF PYRROLE AND 1H-CYCLOPENT[C]PYRID-1-ONE DERIVATIVES BY DBUMEDIATED TRANSFORMATIONS OF 4-ALKYL-2-AZABUTA-1,3-DIENES XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024”. St Petersburg. September 2–6, 2024. Book of abstracts. — St Petersburg.: VVM Publishing LLC, 2024. — 822 p., стр. 422 (год публикации - 2024)

3. Филиппов И.П., Захаров Т.Н., Гришин А.В., Хлебников А.Ф., Новиков М.С., Ростовский Н.В. DBU-PROMOTED TRANSFORMATIONS OF 4-ALKYL-2-AZABUTA-1,3-DIENES INTO DERIVATIVES OF PYRROLE AND 1H-CYCLOPENT[C]PYRID-1-ONE XXII Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry, October 7-12, 2024, Federal Territory “Sirius”, Russia. Book of abstracts in 7 volumes. Volume 1. — М.: “Admiral Print” LLC, 2024. – 612 p. – ISBN 978-5-00202-673-9 (v. 1), том 1, стр. 105 (год публикации - 2024)

4. Антонычев Г.И., Титов Г.Д., Ростовский Н.В. СИНТЕЗ ОКСАЗОЛО[5,4-B]ИНДОЛОВ С ПОМОЩЬЮ РОДИЙ-КАТАЛИЗИРУЕМОЙ РЕАКЦИИ 3-ДИАЗОИНДОЛИН-2-ОНОВ С АЛЬДОКСИМАМИ Химия непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов: материалы всероссийской конференции, посвященной научному наследию Михаила Григорьевича Кучерова, 19-21 июня 2024 г. / Под. ред. Е.В. Ипатовой. – Санкт-Петербург: СПбГЛТУ, 2024. – 121с., ил, стр. 65 (год публикации - 2024)

5. Ростовский Н.В., Стрельникова Ю.О., Тюфтяков Н.Ю., Титов Г.Д. РОДИЙ-КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ РЕАКЦИИ ИЗОКСАЗОЛОВ С 1-СУЛЬФОНИЛ-1,2,3-ТРИАЗОЛАМИ Сборник тезисов VI Всероссийской конференции по органической химии, 23—27 сентября 2024, ИОХ РАН, Москва, стр. 69 (год публикации - 2024)

6. Ростовский Н.В., Филиппов И.П., Титов Г.Д., Новиков М.С. 2H-AZIRINES: SYNTHETIC BLOCKS, LIGANDS, INTERMEDIATES AND BIOACTIVE SUBSTANCES XXII Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry, October 7-12, 2024, Federal Territory “Sirius”, Russia. Book of abstracts in 7 volumes. Volume 1. — М.: “Admiral Print” LLC, 2024. – 612 p. – ISBN 978-5-00202-673-9 (v. 1), том 1, стр. 59 (год публикации - 2024)

7. Гришин А.В., Филиппов И.П., Захаров Т.Н., Хлебников А.Ф., Новиков М.С., Ростовский Н.В. DBU-PROMOTED CYCLIZATIONS OF CYCLOPENTYL-SUBSTITUDED OXAZAPOLYENES TO CYCLOPENTAPYRIDONES AND HYDROXYPYRROLES: EXPERIMENTAL AND DFT STUDY XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists “MENDELEEV 2024”. St Petersburg. September 2–6, 2024. Book of abstracts. — St Petersburg.: VVM Publishing LLC, 2024. — 822 p., стр. 434 (год публикации - 2024)

8. Мошненко Н.А., Титов Г.Д., Ростовский Н.В. СИНТЕЗ АЗИРИН-1,2,3-ТРИАЗОЛЬНОЙ ДИАДЫ И ИЗУЧЕНИЕ ЕЁ ПОВЕДЕНИЕ В УСЛОВИЯХ RH(II) КАТАЛИЗА Химия непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов: материалы всероссийской конференции, посвященной научному наследию Михаила Григорьевича Кучерова, 19-21 июня 2024 г. / Под. ред. Е.В. Ипатовой. – Санкт-Петербург: СПбГЛТУ, 2024. – 121с., ил., стр. 82 (год публикации - 2024)

9. Филиппов И.П., Захаров Т.Н., Гришин А.В, Хлебников А.Ф., Новиков М.С., Ростовский Н.В. DBU-Promoted Cyclizations of Cyclopentyl-Substituted Oxazapolyenes to Cyclopentapyridones and Hydroxypyrroles: Experimental and DFT Study The Journal of Organic Chemistry, 21, 89, 15404–15413 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.joc.4c00647

10. Титов Г.Д., Бунев А.С., Урусова С.В., Новиков М.С., Хлебников А.Ф., Ростовский Н.В. Rhodium-Catalyzed Double Dearomatization of 1,2,3- Triazole−Isoxazole Dyads: Synthesis of Nonfused 1H‑1,3-Diazepines Organic Letters, 37, 26, 7828–7833 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.orglett.4c02588

Возможность практического использования результатов
В перспективе, после дополнительных исследований, полученные результаты могут быть использованы в системе здравоохранения, в частности для лечения инфекционных и раковых заболеваний.