Направленный дизайн комплексов переходных металлов со спиновыми переходами в качестве pH-чувствительных зондов для магнитно-резонансной томографии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-73-10193

НазваниеНаправленный дизайн комплексов переходных металлов со спиновыми переходами в качестве pH-чувствительных зондов для магнитно-резонансной томографии

Руководитель Нелюбина Юлия Владимировна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-505 - Строение молекул и молекулярная спектроскопия

Ключевые слова Комплексы переходных металлов, контрастные агенты, pH-чувствительные зонды, магнитно-резонансная томография, корреляции «структура-свойство», молекулярный дизайн, парамагнитные соединения, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, спиновые переходы

Код ГРНТИ31.15.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на решение актуальной проблемы, связанной с созданием новых рН-чувствительных зондов для магнитно-резонансной томографии (МРТ), не содержащих токсичных редкоземельных металлов и обеспечивающих высокую чувствительность и контраст. В качестве таких зондов будут рассмотрены комплексы переходных металлов, в первую очередь – железа(II) и кобальта(II), с 2,2’-бипиридиновыми и бис(пиразол-3-ил)пиридиновыми лигандами (в том числе – в составе одного комплекса с аналогичными полидентатными лигандами на основе пиридина), способные обратимо переключаться между разными спиновыми состояниями при изменении рН среды, что обеспечит возможность визуализации на молекулярном уровне. Основным методом решения этой задачи, подразумевающей определение параметров подобного спинового перехода в растворах (в том числе – в водных средах, эмулирующих биологические жидкости, такие как вода, изотонический раствор соли и фосфатный буфер, и плазме крови) в зависимости от их температуры и рН для рядов родственных соединений и продуктов их депротонирования/протонирования, будет выступать спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), включая оригинальный подход к экспрессному определению спинового состояния нескольких комплексов одновременно, в том числе – синтезированных непосредственно в ампуле для спектроскопии ЯМР. В рамках настоящего проекта данный подход будет адаптирован для изучения продуктов их депротонирования/протонирования, полученных в ходе регистрации спектров ЯМР, что дополнительно обуславливает новизну предлагаемого проекта. Корреляции «структура-свойство», которые предлагается выявить в ходе подобного систематического исследования с привлечением других современных методов исследования вещества (оптической спектроскопии, циклической вольтамперометрии, масс-спектрометрии и т.п.), позволят подобрать оптимальный дизайн лигандов с функциональными группами, способными к селективному протонированию/депротонированию в зависимости от pH среды, для создания рН-чувствительных зондов для МРТ на основе комплексов переходных металлов с температурно-индуцированным спиновым переходом. Сформулированные таким образом рекомендации по направленному дизайну таких комплексов будут способствовать внедрению в клиническую практику нетоксичных рН-чувствительных зондов, что может привести к прогрессу в области персонализированной медицины благодаря обеспечению визуализации биохимических процессов и ранней диагностике социально-значимых заболеваний, в том числе онкологических, при помощи МРТ.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Хакина Е.А., Никовский И.А., Даньшина А.А., Родионов А.Н., Нелюбина Ю.В. Редокс-активируемая диссоциация комплекса кобальта с дианионом пирокатехина по данным in situ спектроскопии ЯМР Координационная химия (год публикации - 2024)

2. Сафиуллина Э.С., Никовский И.А., Даньшина А.А., Нелюбина Ю.В. Влияние депротонирования pH-чувствительных функциональных групп на спиновое состояние комплекса кобальта(II) c бис(пиразол-3-ил)пиридином Координационная Химия (год публикации - 2024)

3. Никовский И., Алешин Д.Ю., Новиков В.В. , Полежаев А.В., Хакина Е.А., Мельникова Е.К., Нелюбина Ю.В. Selective pathway towards heteroleptic spin-crossover iron(II) complexes with pyridine-based N-donor ligands Inorganic Chemistry (год публикации - 2022)
10.1021/acs.inorgchem.2c03270

4. Злобин И., Синельников А., Торопцев Н., Титов К., Антошкина Е., Никовский И., Новиков В., Нелюбина Ю. Metal-organic frameworks at the tip of the e-tongue: machine learning-driven disposable electrochemical sensors Journal of Materials Chemistry C, Accepted Manuscript (год публикации - 2025)
10.1039/D5TC00965K

5. Сафиуллина Э., Никовский И., Нелюбина Ю. Спиновое состояние pH-чувствительного комплекса кобальта(II) с лигандами на основе бис-(пиразол-3-ил)пиридина Координационная Химия (год публикации - 2025)

6. Хакина Е., Никовский И., Спиридонов К., Новиков В., Антошкина Е., Джалилова Ю., Диатроптова М., Мартьянова А., Родионов А., Нелюбина Ю. Hypoxia-activated dissociation of heteroleptic cobalt(III) complexes with functionalized 2,2′-bipyridines and a model anticancer drug esculetin Dalton Transactions, 54, 3667-3678 (год публикации - 2025)
10.1039/D4DT02628D

7. Сафиуллина Э., Никовский И., Антошкина Е., Нелюбина Ю. Cпиновое состояние комплекса железа(II) с новым представителем ряда 2,6-бис(пиразол-3-ил)пиридинов и влияние протонирования в растворе Координационная Химия (год публикации - 2025)

8. Сафиуллина Э., Никовский И., Нелюбина Ю. Влияние депротонирования на спиновое состояние комплексов железа с гидрокси-замещенными 2,6-бис(пиразол-3-ил)пиридинами Координационная Химия (год публикации - 2025)

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Получена серия комплексов железа(II) и кобальта(II) с трис(пиразол-1-ил)метанами, содержащими у центрального атома углерода способные к (де)протонированию функциональные группы, простым смешением растворов реагентов, отделением выпадающего в осадок целевого комплекса и его растворением в дейтерированном растворителе (метаноле или ацетонитриле) в ампуле для спектроскопии ЯМР для экспрессной оценки влияния (де)протонирования лиганда на спиновое состояние иона металла, лежащего в основе предполагаемого использования соединений со спиновым переходом как рН-чувствительных сенсоров для магнитно-резонансной томографии. Например, анализ температурной зависимости спектров ЯМР показал, что депротонирование pH-чувствительных функциональных групп, гетероатом которых не включен в сопряжённую систему N-донорного гетероцикла и удален от иона металла, оказывается недостаточным для стабилизации низкоспинового состояния и смещения сигналов в спектрах зависимости от кислотности среды. Напротив, депротонирование незамещенного С-H фрагмента трис(пиразол-1-ил)метана в комплексе железа(II) приводило к появлению спинового перехода, однако требовало воздейстия жёстким основанием. При сопоставлении полученных данных о влиянии (де)протонирования ряда N-донорных лигандов на основе пиридина и пиразола на спиновое состояние иона металла сформулирован ряд общих рекомендаций для направленного дизайна соответствующих комплексов в качестве pH-чувствительных зондов для магнитно-резонансной томографии. Так, протонирование заместителя в четвертом положении N-донорного пиридильного фрагмента сдвигает спиновое равновесие в сторону низкоспинового, а его депротонирование – в сторону высокоспинового состояния. Напротив, как протонирование, так и депротонирование заместителя в пятом положении N-донорного пиразолильного фрагмента, гетероатом которого сопряжен с пи-системой данного фрагмента, стабилизирует высокоспиновое состояние иона металла. Обнаруженные нами и другими научными группами закономерности влиянии (де)протонирования N-донорных лигандов на спиновое состояние комплексов не укладываются в однозначную корреляцию с природой лиганда и положением в нем pH-чувствительного заместителя. Однако предложенный нами подход к анализу спинового состояния комплексов, полученных простым смешением реагентов и их пре- или пост-модификацией путем (де)протонирования в ампуле для спектроскопии ЯМР, может существенно ускорить исследование каждого такого случая для направленного дизайна комплексов переходных металлов в качестве pH-чувствительных зондов для магнитно-резонансной томографии или других перспективных материалов для медицины, например, активируемых гипоксией пролекарств для доставки противораковых препаратов.

Публикации