Окислительные трансформации 4-пиронов для конструирования и дизайна новых дикетокислот гетероциклического ряда как перспективная основа для поиска веществ с противовирусной и противоопухолевой активностью

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-73-10236

НазваниеОкислительные трансформации 4-пиронов для конструирования и дизайна новых дикетокислот гетероциклического ряда как перспективная основа для поиска веществ с противовирусной и противоопухолевой активностью

Руководитель Обыденнов Дмитрий Львович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" , Свердловская обл

Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова 4-Пирон, 4-пиридон, хромон, органический синтез, эпоксидирование, перегруппировки, дикетокислота, хемоселективность, циклоприсоединение, цитотоксичность, ВИЧ интеграза

Код ГРНТИ31.21.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Данный проект посвящен ранее неизвестным окислительным трансформациям 4-пиронов, в которых ключевыми интермедиатами являются 2,3-эпокси-4-пироны. Такие структуры способны взаимодействовать с раскрытием как пиронового, так и оксиранового кольца, что обеспечивает многогранную реакционную способность и выход на новые гетероциклические дикетокислоты, содержащих фармакофорный фрагмент 2,4-дикетобутановой кислоты, как потенциальные ингибиторы металлоферментов. Будут исследованы перегруппировки 2,3-эпокси-4-пиронов в 3-гидрокси-4-пироны, а также нуклеофильные трансформации в межмолекулярном и внутримолекулярном варианте, что позволит получить разнообразные гидроксилированные пирановые структуры, в том числе бензо- и гетероаннелированные. Превращения с диполярофилами откроют доступ к плохо изученным неароматическим дикетокислотам. Будет осуществлена попытка распространить окислительное гидроксилирование на родственные азагетероциклы, 4-пиридоны. Продукты окислительных трансформаций, новые 3-гидрокси-4-пироны, являются привлекательными субстратами для органического синтеза и способны выступать как полиэлектрофилы, так и диполи. На их основе планируется осуществить конструирование биологически важных 3-окси-4-пиридонов, а также пяти- и семичленных карбо- и гетероциклических структур. Будут получены структурные аналоги 2,3-эпокси-4-пиронов, содержащих циклопропановый и азиридиновый фрагмент, а также исследованы их трансформации для получения новых гетероциклов, содержащих фрагмент 2,4-дикетобутановой кислоты. Найденные превращения на основе 4-пиронов откроют доступ к новым структурным хемотипам дикетокислот для медицинской химии, а также создадут эффективную синтетическую платформу для получения и дизайна новых полициклических пиридонов. Для ряда полученных гетероциклических дикетокислот будут исследована цитотоксическая активность для определения противоопухолевых свойств, а также проведен виртуальный скрининг на ингибирующую активность по отношению к таким металлоферментам вирусов, как ВИЧ-1 интеграза и обратная транскриптаза, РНК репликаза вируса гриппа А.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
1) Осуществлен селективный синтез поликарбонильных конъюгатов (+)-фенхона и (+)-камфоры (выходы 44–91%) путем превращения 5-ацил-4-пиронов с гидразонами соответствующих монотерпеноидов с раскрытием цикла. Показано сильное влияние гидразонового фрагмента на наблюдаемое таутомерное равновесие трикарбонильной системы. Поликетоны могут подвергаться внутримолекулярной циклизации с образованием N-амино-4-пиридонов с высокой селективностью. Для полученных конъюгатов был проведен скрининг in vitro на активность в отношении вируса гриппа H1N1 и вируса осповакцины. Конъюгат, который был синтезирован из диэтилизохелидоната и гидразона (+)-фенхона, показал наибольшую активность в отношении вируса осповакцины (SI=17). 2) Показано, что енаминированные дикетонаты являются удобной платформой для конструирования 4-пиридон-3-карбоновых кислот путем кипячения с аминами в уксусной кислоте. В реакцию могут быть вовлечены различные дикетонаты, включая фторированные производные, а также широкий ряд нуклеофилов, таких как аммиак, ароматические и алифатические амины. В гетероциклизации был использован диметилацеталь аминоацетальдегида, что позволило получить соответствующую N-(2,2-диметоксиэтил)-4-пиридон-3-карбоновую кислоту с выходом 91%. Осуществлено построение углеродного скелета долутегравира путем взаимодействия с 3-аминопропан-1-олом, в результате чего полициклический продукт был выделен с выходом 69%. Данная стратегия имеет дальнейшую перспективу для синтеза структур, близких по строению к лекарственным молекулам, а также расширения их ряда. 3) В случае взаимодействия енамированного дикетоната, содержащего СOOMe группу, обнаружена возможность образования семичленного цикла под действием N-нуклеофилов. Данную реакцию можно распространить на алкиламины, гидразины, аминоспирты и диамины. Продукты представляют собой натриевые соли азепин-2,4-дионов и образуются с высокими выходами (53–98%). Данные структуры легко подвергаются функционализации через удаление трет-бутильной группы, а также за счет реакции бромирования. In silico исследования показали перспективность использования полученного структурного фрагмента в качестве основы для поиска новых ингибиторов металлоферментов вирусов. 4) Трансформация эпоксидов 4-пиронов со стабилизованными азометин-илидами на основе изатина и саркозина или пролина протекает стерео- и региоселективно с образованием гексагидрооксирено[2',3':5,6]пирано[2,3-c]пиррол-6(2aH)-онов. В реакцию вовлекается активированная двойная связь, при этом оксирановое кольцо не затрагивается. Под действием метилата натрия полициклические продукты претерпевают рециклизацию 2,7-диоксабицикло[4.1.0]гептан-5-онового фрагмента, что обеспечивает доступ к структурам с привлекательной цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеточным культурам. 5) Показано, что эпоксиды 3-цианохромонов являются новым видом донорно-акцепторных оксиранов и под действием аминов приводят к замещенным 2-аминохромонам. При этом структура нуклеофила определяет направление протекания превращения. Под действием первичных ароматических и алифатических аминов образуются 2-амино-3-карбамоилхромоны с выходами 35–78%. При этом рециклизация протекает через перегруппировку Мейнвальда и атаку по С-2 положению. Вторичные амины взаимодействуют по С-3 положению пиранового фрагмента с последующим деформилированием. Реакция протекает с высокой селективностью и приводит к мало изученным 2,3-диаминохромонам с выходами 42–71%. Использование в качестве нуклеофила воды позволяет выйти на 2-амино-3-гидроксихромоны как перспективные структуры для ингибирования металл-зависимых ферментов. 6) Были определены возможности 3-алкинил-4-пиронов как пирановых и фурановых синтонов для синтеза замещенных бензофуранов и флавонов. Данное превращение с С-нуклеофилами в присутствии основания протекает как 6-экзо-диг-циклизация, тогда как добавление кислоты Льюиса способствует 5-эндо-диг-циклизации. Продемонстрированы возможности селективной функционализации ароматического кольца полученных гетероциклов. 7) Осуществлено енаминирование 2- и 4-пиридонов для синтеза нафтиридинов. Показаны возможности проведения реакции енаминирования с помощью катализа акцепторными ароматическими структурами, что может быть использовано для вовлечения в трансформацию малоактивных субстратов. Полученные диарил-замещещенные нафтиридиноны продемонстрировали активность по отношению к клеточным линиям эпидермойдной карциномы гортани (Hep-2) и аденокарциномы молочной железы (MCF-7) на уровне микромолярных концентраций. Наличие енамино-функции открывает доступ через окислительные процессы к пиридонкарбальдегидам. 8) Для возможности отбора потенциальных ингибиторов интегразы и обратной транскриптазы ВИЧ-1, а также РНК зависимой РНК полимеразы вируса гриппа А, были построены классификационные модели QSAR. В качестве одного дескриптора выступало значение функции desc_FPS_vdw+es_energy, полученное по результатам молекулярного докинга соединений этих библиотек в соответствующие мишени. Продемонстрирована потенциальная активность полученных структур в проекте в качестве ингибиторов рассматриваемых ферментов.

Публикации

1. Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. 14. PROBLEMS OF REGIO- AND CHEMOSELECTIVITY IN THE CHEMISTRY OF COMANIC AND CHELIDONIC ACIDS IN RESEARCH AT THE INSTITUTE OF NATURAL SCIENCES AND MATHEMATICS, YELTSIN URAL FEDERAL UNIVERSITY (глава обзора “Organic Chemistry in Russian Universities. Achievements of Recent Years”) Russ. J. Org. Chem., 2024, Vol. 60, No. 8, P 1464-1469 (год публикации - 2024)
10.1134/S1070428024080013

2. Федин В.В., Усачев С.А., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. Новый метод синтеза фуро[3,2-с]пиридинов на основе 3-алкинил-4-пиронов Сборники тезисов VIII Международной конференции “СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ” (MOSM 2024) , R-181 (год публикации - 2024)

3. Хомякова М.Д., Симбирцева А.Е., Обыденнов Д.Л., Мустафина А.Ф., Улитко М.В., Сосновских В.Я. Изучение реакции енаминирования пиридонов как метода синтеза полициклических структур Сборник тезисов XXXV Российская молодёжная научная конференция с международным участием «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», с. 507 (год публикации - 2025)

4. Шур И.М., Симбирцева А.Е., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. Взаимодействие эпоксидов 3-цианохромонов с N-нуклеофилами Сборник тезисов XXXV Российская молодёжная научная конференция с международным участием «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», с. 519 (год публикации - 2025)

5. Федин В.В., Усачев С.А., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. Novel Solvent Promoted Synthesis of Furo[3,2‐c]pyridines from 3‐Alkynyl‐4‐pyrones: Synergy of a 4‐Pyrone and an α‐Alkynyl Enone Fragments Asian Journal of Organic Chemistry, Asian Journal of Organic Chemistry, 2025, 14, e202500149 (год публикации - 2025)
10.1002/ajoc.202500149

6. Викторова В.В., Обыденнов Д.Л., Мустафина А.Ф., Улитко М.В., Корнев М.Ю., Сосновских В.Я. Regioselective synthesis of 5-azaindazoles based on the intramolecular amination reaction of 5-acyl-4-pyridones with hydrazines Organic & Biomolecular Chemistry, 2025, 23, 2206 (год публикации - 2025)
10.1039/D4OB01969E

7. Викторова В.В., Обыденнов Д.Л., Ковалева К.С., Яровая О.И., Хасанов С.А., Бормотов Н.И., Есаулкова И.Л., Серова О.А., Зарубаев В.В., Шишкина Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Сосновских В.Я. The Reaction of Fenchone and Camphor Hydrazones with 5-Acyl-4-Pyrones as a Method for the Synthesis of New Polycarbonyl Conjugates: Tautomeric Equilibrium and Antiviral Activity Chem. Biodiversity, 2025, e202401461 (год публикации - 2025)
10.1002/cbdv.202401461

8. Обыденнов Д.Л., Симбирцева А.Е., Викторова В.В., Степарук Е.В., Сосновских В.Я. Химия 4-пиронов как удобная платформа для направленного синтеза гетероциклических соединений Сборник тезисов VI Всероссийской конференции по органической химии , С. 142 (год публикации - 2024)

9. Федин В.В., Усачев С.А., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. 3-Алкинил-4-пироны как новые субстраты для синтеза функционализированных пиранонов и фуранов сборник тезисов VI Всероссийской конференции по органической химии , С. 292 (год публикации - 2024)

10. Викторова В.В., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. Synthesis of pyrazolo[4,3-c]pyridines based on the amination of 4-pyridones Сборник тезисов XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists , С. 546 (год публикации - 2024)

11. Титова П.К., Обыденнов Д.Л., Степарук Е.В., Викторова В.В., Сосновских В.Я. Синтез 3-амино-2-пиронов на основе реакции эпоксидов этил 5-ацил-4-пирон-2-карбоксилатов с алифатическими аминами Сборник тезисов XXXIV Российская молодёжная научная конференция с международным участием “Проблемы теоретической и экспериментальной химии” , С. 406 (год публикации - 2024)

12. Федин В.В., Сыровский Д.В., Усачев С.А., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. De Novo Construction of Highly Substituted Chromones and Benzo[b]furans via a Switchable Transformation of 3‑Alkynyl-4-pyrones with Active Methylene Compounds Organic Letters, Vol. 27, № 35, 9657–9662 (год публикации - 2025)
10.1021/acs.orglett.5c02822

13. Титова П.К., Аликин Н.А., Каурова А.В., Викторова В.В., Симбирцева А.Е., Степарук Е.В., Ельцов О.С., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. Novel Synthesis of 3-Amino-2-pyrones and 3-Hydroxy-4-pyridones via Double Ring-Opening Reactions of 4-Pyrone Epoxides with Amines Synthesis, Vol. 57, № 18, 2683-2694 (год публикации - 2025)
10.1055/a-2623-8823

Возможность практического использования результатов
Выполнение проекта позволила решить две важные задачи: 1) Осуществить синтеза углеродного скелета известного полициклического пиридона, долутегравира, что может быть использовано для развития химии данного соединения у нас в стране. 2) Предложить новые потенциальные фармакофорные фрагменты для разработки соединений с противовирусной активностью.