КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 22-75-10030
НазваниеРоль клеток Пуркинье мозжечка в когнитивно-аффективных нарушениях, наблюдаемых при заболеваниях полиглутаминового тракта
Руководитель Егорова Полина Анатольевна, Кандидат физико-математических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" , г Санкт-Петербург
Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология
Ключевые слова Нейродегенеративные заболевания, заболевания полиглутаминового тракта, болезнь Хантингтона, спиномозжечковая атаксия, нейроны, трансгенные мыши
Код ГРНТИ34.15.43
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) полиглутаминового тракта представляют собой группу наследственных заболеваний, для которых характерна прогрессирующая дегенерация нейронов и сопутствующие нарушения моторной активности, а также когнитивно-аффективные расстройства. Среди НДЗ полиглутаминового тракта самыми известными являются болезнь Хантингтона (БХ) и некоторые виды спиноцеребеллярных атаксий (СЦА). Данные заболевания представляют собой неизлечимые наследственные НДЗ, связанные с прогрессирующим нарушением координации движений, потерей трудоспособности пациентов и инвалидностью. До сих пор не существует способов лечения данных заболеваний, пациентам назначается симптоматическое лечение. Известно, что в случае СЦА пациентов в первую очередь наблюдается дегенерация мозжечка, при этом в случае БХ пациентов также происходит атрофия мозжечковых структур, наблюдаемая независимо от атрофии стриатума. Недавние исследования показали, что мозжечок принимает участие в исполнении когнитивно-аффективных функций, однако его роль в этом процессе всё ещё плохо изучена. Исследования на пациентах, больных НДЗ полиглутаминового тракта, показали, что данные пациенты страдают от ухудшения когнитивных функций, включая нарушения вербальной памяти, исполнительных функций и внимания. Для данных пациентов также характерны симптомы тревожности и депрессии. Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушения функций мозжечка могут вносить свой вклад в ухудшение когнитивных способностей и эмоционального состояния пациентов. Имеется очень малое количество данных об исследованиях когнитивно-аффективных функций на мышиных моделях НДЗ полиглутаминового тракта, несмотря на то, что сведения подобного плана могли бы снабдить нас важной информацией о вовлечении мозжечка в исполнение когнитивных и аффективных функций, а также о возможных терапевтических способах лечения пациентов, больных НДЗ полиглутаминового тракта. Основной целью настоящего проекта является изучение и восстановление когнитивно-аффективных функций мозжечка мышей-моделей заболеваний человека СЦА2, СЦА3 и БХ с помощью фармакологических подходов, которые позволят нам лучше понять механизмы обучения, присущие мозжечку, а также определить нейронные сети, вовлечённые в контроль когнитивных функций. С помощью имеющихся в нашем распоряжении мышиных моделей заболеваний СЦА2, СЦА3 и БХ, мы планируем исследовать нарушения когнитивно-аффективных функций и определить соответствующие области мозжечка, вовлечённые в данные когнитивные нарушения. Предлагаемые исследования предоставят нам возможность впервые изучить роль дисфункции электрофизиологической активности клеток Пуркинье коры мозжечка в ухудшении когнитивных способностей и эмоционального статуса, наблюдаемых в случае НДЗ полиглутаминового тракта. Результаты, которые будут получены в ходе выполнения настоящего проекта, помогут нам понять роль мозжечка в когнитивном и эмоциональном процессинге. Полученные данные в дальнейшем будут способствовать идентификации потенциальных способов лечения не только моторных нарушений, но и когнитивно-аффективных расстройств, наблюдаемых в случае заболеваний, связанных с дегенерацией мозжечка.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Болезнь Хантингтона (БХ) представляет собой наследственное заболевание аутосомно-доминантного типа наследования, вызываемое экспансией полиглутамина в белке хантингтин. Для БХ характерно прогрессивное ухудшение моторных функций, включающее непроизвольные движения (хорею) и нарушения контроля над телодвижениями, которые вызываются дисфункцией нейронов стриатума и мозжечка. Одновременно с моторными симптомами пациенты с БХ также страдают от нарушений когнитивных функций, резких изменений настроения, апатии, депрессии, неконтролируемого агрессивного поведения, психоза и добровольной социальной изоляции. Для успешной разработки стратегии лечения пациентов с БХ необходимо осуществить поиск комбинированной терапии для моторных, когнитивных и аффективных нарушений на мышиной модели БХ. В настоящей работе нами было продемонстрировано, что мыши-модели БХ трансгенной линии YAC128 проявляют патологически бестревожное поведение в случае нового ярко освещённого окружения при прохождении теста «Открытое поле», а также теста светло-тёмного выбора. Более того, YAC128 БХ мыши также страдали от нарушений распознавательной памяти, что было выявлено при прохождении ими теста «Распознавание нового объекта». Таким образом, можно сделать вывод о том, что исследуемая нами мышиная модель БХ YAC128 может быть использована в качестве модельной системы для поиска и апробации возможных способов лечения одновременно моторных и немоторных симптомов, включая потерю памяти и ажитацию.
Далее в настоящем исследовании было изучено влияние долговременных инъекций активатора SK каналов хлорзоксазона (CHZ) отдельно и вместе с фолиевой кислотой (FA) на электрофизиологическую активность клеток Пуркинье (КП) коры мозжечка, а также на моторные и когнитивные функции и изменения настроения гемизиготных YAC128 БХ мышей. Было обнаружено, что как CHZ, так и комбинация CHZ-FA оказывали схожее положительное воздействие на нарушенные функции мозжечка, наблюдаемые в случае YAC128 БХ мышей, включая регулярность активности КП и координацию движений. Однако, только комбинация CHZ-FA, но не CHZ, значительно уменьшала признаки депрессии, а также улучшала распознавательную память в случае YAC128 БХ мышей. Полученные нами результаты говорят о том, что для комплексного лечения заболеваний, связанных с дегенерацией мозжечка необходимо использование комбинированной терапии, направленной на лечение как моторных, так и немоторных нарушений.
Во время выполнения третьего этапа настоящего Проекта была опубликована одна статья, индексируемая в базе Scopus как Q1. Статья была опубликована в журнале Human Molecular Genetics на основе результатов второй стадии настоящего Проекта. Название статьи: «A combination of chlorzoxazone and folic acid improves recognition memory, anxiety and depression in SCA3-84Q mice», адрес в интернете:
https://academic.oup.com/hmg/article-abstract/33/16/1406/7668042?redirectedFrom=fulltext
Публикации
1.
Маринина К.С., Безпрозванный И.Б., Егорова П.А.
A combination of chlorzoxazone and folic acid improves recognition memory, anxiety and depression in SCA3-84Q mice
Human Molecular Genetics, Hum Mol Genet. 2024 Aug 6;33(16):1406-1419 (год публикации - 2024)
10.1093/hmg/ddae079
Возможность практического использования результатов
Настоящий проект направлен на исследование роли клеток Пуркинье коры мозжечка в когнитивно-аффективных нарушениях, наблюдаемых при заболеваниях полиглутаминового тракта. Поскольку разработка терапии подобных заболеваний тесно связана с поиском способов нейропротекторных механизмов, тематика данного проекта особенно актуальна в связи с необходимостью поддержания профессионализма и трудоспособности населения, что особенно важно в рамках осложнений здоровья после пандемии.
Результаты, полученные в ходе выполнения настоящего Проекта имеют потенциал для практического использования в сфере разработок фармакологических препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний полиглутаминового тракта, а также заболеваний, связанных с атрофией мозжечка. В частности, было продемонстрировано, что долговременные инъекции активатора кальций-активируемых калиевых каналов хлорзоксазона совместно с фолиевой кислотой имеют нейропротекторный эффект и восстанавливают нарушенную электрофизиологическую активность клеток Пуркинье коры мозжечка и моторные функции мышей-моделей заболеваний полиглутаминового тракта, а также способствуют улучшению памяти и снижению симптомов тревожности и депрессии в случае данных мышиных моделей неизлечимых заболеваний человека.
Таким образом, возможность практического использования результатов проекта в экономике и социальной сфере, не вызывает сомнений, а требует дальнейшего поддержания проектов данного научного направления.