Исследование влияния пола и возраста на молекулярно-физиологические механизмы адаптации к потреблению сладко-жирной диеты у мышей

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-15-00093

НазваниеИсследование влияния пола и возраста на молекулярно-физиологические механизмы адаптации к потреблению сладко-жирной диеты у мышей

Руководитель Бажан Надежда Михайловна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук" , Новосибирская обл

Конкурс №80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-104 - Физиология

Ключевые слова ожирение чувствительность к инсулину FGF21 онтогенез печень белый жир мышцы экспрессия генов мыши половые различия

Код ГРНТИ34.39.39

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Потребление продуктов с повышенным содержанием углеводов и жиров (сладко-жирная диета, СЖД) вносит существенный вклад в развитие ожирения в популяции человека. Избыточное потребление жиров и углеводов является для организма метаболическим стрессом, который сопровождается адаптивными реакциями, направленными на поддержание постоянства уровня глюкозы в крови. На первом этапе адаптация включают в себя усиленное окисление глюкозы, жирных кислот, активацию термогенеза, а также рост адипоцитов белого жира. При длительном потреблении СЖД излишки нутриентов откладываются в виде жира во всех метаболических тканях. Известно, что у мышей в состоянии метаболического комфорта интенсивность углеводно-жирового обмена снижается с возрастом (Bazhan et al., 2017). Возрастные особенности метаболических реакций на краткосрочное и длительное потребление СЖД до сих пор не исследованы. Ранее нами было показано, что у взрослых мышей адаптация к длительному потреблению СЖД зависит от пола (Bazhan et al., 2020). Однако не известно, будут ли наблюдаться у мышей половые различия при адаптации к диете, предъявленной в более молодом возрасте. Гормон печени фактор роста фибробластов 21 (Fibroblast growth factor, FGF21) является важным звеном адаптации организма к высококалорийным диетам. У взрослых ожиревших мышей FGF21 снижает вес тела, повышает чувствительность к инсулину, нормализует липидный и углеводный обмен (Kharitonenkov et al., 2005; Coskun et al., 2009; Makarova et al., 2021), повышает потребление белков и снижает потребление сахаров (Talukdar et al., 2016; Larson et al., 2019). В настоящее время для коррекции метаболических нарушений у людей с ожирением разрабатываются лекарства на основе FGF21 (Talukdar, Kharitonenkov, 2021). Ранее мы показали, что у взрослых мышей фармакологические эффекты FGF21 зависят от пола (Bazhan et al., 2019 a, б; Makarova et al., 2020; Makarova et al., 2021 a, б). Не известно, влияет ли пол на фармакологическое действие этого гормона у мышей разных возрастов. Цель данного проекта – изучение возрастных и половых особенностей адаптации к краткосрочному и длительному потреблению сладко-жирной диеты, а также – изучение возможности использовать FGF21 для коррекции метаболических нарушений и вкусовых предпочтений у мышей с ожирением, на разных стадиях постнатального развития. В качестве СЖД планируется использовать стандартный гранулированный корм в сочетании со свиным салом и сладким печеньем. Влияние возраста на адаптацию к краткосрочному потреблению SFD (2 недели), начиная с 7, 17 и 27 недель, и к длительному потреблению рациона (10 недель и более), начиная с 7 и 17 недель, будет исследовано у мышей C57Bl /6 обоего пола. Кроме того, будут исследованы эффекты FGF21 на показатели метаболизма и вкусовые предпочтения у ожиревших мышей разного пола и возраста (7, 17 и 27 недель). В качестве показателей адаптации мы будем измерять потребление энергии с разными компонентами диеты, вес тела и метаболических тканей, чувствительность к инсулину, концентрации в крови глюкозы, инсулина, жирных кислот, холестерола, триглицеридов, лептина, адипонектина. Будет измерена экспрессия генов нейропептидов в гипоталамусе, регулирующих потребление пищи, и генов, относящихся к регуляции термогенеза и углеводно-жирового обмена, в печени, в белом и буром жире и в мышцах методом ПЦР в реальном времени. Изучение половых и возрастных особенностей адаптации к сладко-жирной диете важно для понимания фундаментальных основ, определяющих персональные факторы риска развития ожирения и диабета второго типа, а также путей их коррекции. Полученные результаты будут носить приоритетный характер. Они позволят выявить до сих пор практически неизученные фундаментальные основы, определяющие влияние возраста и пола на молекулярно-физиологические механизмы адаптации к сладко-жирной диете и оценить перспективы использования FGF21 для лечения нарушений метаболизма, которые возникают при адаптации к сладко-жирной диете у людей различных возрастов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Бажан Н.М. Способность фактора роста фибробластов 21 (FGF21) нормализовать углеводно-жировой обмен при ожирении зависит от пола СБОРНИК ТЕЗИСОВ XXIV СЪЕЗДА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ИМ. И. П. ПАВЛОВА, Стр. 495. (год публикации - 2023)

2. Казанцева А.Ю., Яковлева Т.В., Бажан Н.М. FGF21 повышает чувствительность к инсулину у самок мышей с избыточной массой тела, вызванной дефицитом эстрогенов СБОРНИК ТЕЗИСОВ XXIV СЪЕЗДА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ИМ. И. П. ПАВЛОВА, с. 571-572 (год публикации - 2023)

3. Макарова Е.Н. Как диета, пол и возраст влияют на развитие ожирения СБОРНИК ТЕЗИСОВ XXIV СЪЕЗДА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ИМ. И. П. ПАВЛОВА, с. 572-573 (год публикации - 2023)

4. Яковлева Т.В., Казанцева А.Ю., Макарова Е.Н., Бажан Н.М. Влияния эстрадиола на адаптацию к метаболическому стрессу, вызванному потреблением пищи с высоким содержанием жиров и углеводов СБОРНИК ТЕЗИСОВ XXIV СЪЕЗДА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ИМ. И. П. ПАВЛОВА, с. 577-578 (год публикации - 2023)

5. Бажан Н.М., Макарова Е.Н. Фармакологические эффекты фактора роста фибробластов 21 (FGF21) на углеводно-жировой обмен: зависимость от пола Успехи физиологических наук, 54(4):93-104 (год публикации - 2023)
10.31857/S0301179823040033

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В отчетном году оценивали влияние пола и возраста на адаптацию к непродолжительному (2недели) содержанию на сладкой и жирной диете (СЖД: стандартный гранулированный корм, свиное сало, сладкое сдобное печенье) у мышей линии C57Bl в возрасте 7 (половое созревание, юные), 17 (взрослые) и 27 (зрелые) недель. Оценивали потребление энергии и вкусовые предпочтения, массу тела и органов, биохимические показатели крови, толерантность к глюкозе, и экспрессию генов, вовлеченных в жировой и углеводный обмен, в различных тканях. Результаты показали, что возраст влияет на адаптацию к сладко-жирной диете, но влияние возраста различно у самцов и самок. В юном возрасте самки менее устойчивы к действию СЖД, чем самцы. С возрастом устойчивость к повреждающему действию СЖД возрастает у мышей обоего пола, а затем к зрелости у самцов вновь снижается, а у самок не меняется. В зрелости краткосрочное потребление СЖД вызывает у самцов гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлептинемию и снижение толерантности к глюкозе. Впервые показано, что вызванная диетой активация экспрессии FGF21, гормона, который снижает тягу к сладкому, уменьшается с возрастом, а тяга к сладкому возрастает. По-видимому, FGF21 вовлечен в зависящую от возраста регуляцию вкусовых предпочтений, что также влияет на адаптацию к СЖД. Адаптация к краткосрочной СЖД на транскрипционном уровне зависела от ткани, возраста и пола. Судя по экспрессии генов, в ответ на СЖД в мышцах не происходило никаких изменений, способствующих адаптации к диете. В буром жире реакция на транскрипционном уровне была одинаковой у самцов и самок, и в наибольшей степени была выражена у взрослых мышей. В ответ на СЖД усилилась экспрессия гена, продукт которого участвует в окисления жирных кислот и снизилась экспрессия генов синтеза жирных кислот, транспорта глюкозы и липолиза. То есть, происходили изменения, направленные на снижение уровня свободных жирных кислот в адипоцитах бурого жира. По-видимому, адаптация бурого жира к краткосрочной СЖД не сопряжена с активацией термогенеза, которую мы наблюдали при адаптации к длительной СЖД. В то же время в белой жировой ткани данные по экспрессии генов позволяют предположить, что у юных и взрослых самцов адаптация шла за счет усиленного захвата из крови жирных кислот, усиленного их окисления или использования для синтеза триглицеридов (ТГ) в адипоцитах, у зрелых самцов – за счет снижения чувствительности к факторам, способным усилить поступление жиров и глюкозы из крови. У юных самок увеличение доли белого жира не сопровождалось изменением экспрессии генов в адипоцитах, у взрослых самок компенсировалось усилением расхода энергии на термогенные реакции, у зрелых самок сдерживалось снижением синтеза жирных кислот и ТГ в адипоцитах. СЖД вызвала наиболее масштабные изменения профиля транскрипции генов в печени у юных самцов и самок: в ответ на СЖД снижалась экспрессия генов рецепторов инсулина, значительно повышалась, экспрессию Fgf21, а также генов, окисления ЖК и глюкозы. Повышение экспрессии Fgf21 у юных мышей во много раз превосходило таковое у взрослых и зрелых мышей. Вызванные СЖД транскрипционные изменения в печени у взрослых и зрелых мышей были выражены слабее и были ассоциированы с увеличением уровня ТГ в печени, которое прогрессировало с возрастом. Ранее мы показали, что возраст начала СЖД влияет на эффективность адаптации к ней: в возрасте 27 недель у самцов с ожирением адаптация была более эффективной, если СЖД началась в юном возрасте, по сравнению с самцами, у которых СЖД началась во взрослом возрасте (Bazhan et al., 2024). Подобная же закономерность была выявлена и в эксперименте текущего года выполнения проекта при анализе адаптации к краткосрочной СЖД. Интересно отметить, что как краткосрочная СЖД, так и длительная СЖД, вызывают максимальную активацию системы FGF21 у мышей, начавших диету в юном возрасте. Возникает вопрос, будет ли возраст начала СЖД влиять также и на способность рекомбинантного FGF21 оказывать благоприятные изменения метаболизма при ожирении. Исследованию этого вопроса будет посвящен следующий этап выполнения нашего проекта.

Публикации

1. Казанцева А.Ю., Яковлева Т.В., Дубинина А.Д., Макарова Е.Н., Бажан Н.М. Оценка уровня мРНК генов Fgf21 и Klb у мышей с разной степенью развития ожирения Сборник тезисов. МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС «VIII СЪЕЗД ВАВИЛОВСКОГО ОБЩЕСТВА ГЕНЕТИКОВ И СЕЛЕКЦИОНЕРОВ, ПОСВЯЩЕННЫЙ 300‑ЛЕТИЮ РОССИЙСКОЙ НАУКИ И ВЫСШЕЙ ШКОЛЫ», стр. 487 (год публикации - 2024)

2. Бажан Н.М., ЯковлеваТ.В., Балыбина Н.Ю., Казанцева А.Ю., Макарова Е.Н. Возраст начала диеты кафетерия влияет на метаболический фенотип у мышей с ожирением ИНТЕГРАТИВНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ. Всероссийская конференция с международным участием. Тезисы докладов. (год публикации - 2024)

3. Яковлева Т.В., Казанцева А.Ю., Мамонтова К.Ю. Бажан Н.М. Effect of Estradiol on Carbohydrate-Fat Metabolism and FGF21 System Activity in Female C57BL/6 Mice with Short-Term Consumption of the Cafeteria Diet Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, 2, 60, 838-851 (год публикации - 2024)
10.1134/S0022093024020315

4. Бажан Н.М., Макарова Е.Н., Казанцева А.Ю., Дубинина А.Д., Яковлева Т.В. Возраст начала диеты влияет на накопление белого жира и экспрессию генов в метаболических тканях у мышей с ожирением Сборник тезисов. МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС «VIII Съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвященный 300‑летиюроссийской науки и высшей школы», стр. 463 (год публикации - 2024)

5. Яковлева Т.В, Казанцева А.Ю., Балыбина Н.Ю., Макарова Е.Н., Бажан Н.М. Адаптация к метаболическому стрессу у самок мышей зависит от возраста ИНТЕГРАТИВНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ. Всероссийская конференция с международным участием. Тезисы докладов. (год публикации - 2024)

6. Балыбина Н.Ю. Влияние FGF21 на состояние печени у мышей с ожирением, вызванным диетой кафетерия ИНТЕГРАТИВНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ. Всероссийская конференция с международным участием. Тезисы докладов. (год публикации - 2024)

7. Бажан Н.М., Казанцева А.Ю., Дубинина А.Д., Балыбина Н.Ю., Яковлева Т.В., Макарова Е.Н. Age of Cafeteria Diet Onset Influences Obesity Phenotype in Mice in a Sex-Specific Manner. International Journal of Molecular Sciences, 25, 12436 (год публикации - 2024)
10.3390/ijms252212436

8. Балыбина Н.Ю., Яковлева Т.В., Казанцева А.Ю., Макарова Е.Н., Бажан Н.М. Особенности влияния фактора роста фибробластов 21 (FGF21) на признаки неалкогольной жировой болезни печени в моделях моногенного и полигенного ожирения у мышей Сборник тезисов. МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС «VIII СЪЕЗД ВАВИЛОВСКОГО ОБЩЕСТВА ГЕНЕТИКОВ И СЕЛЕКЦИОНЕРОВ, ПОСВЯЩЕННЫЙ 300‑ЛЕТИЮ РОССИЙСКОЙ НАУКИ И ВЫСШЕЙ ШКОЛЫ», стр. 465 (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Цель данного проекта – изучение возрастных и половых особенностей адаптации к краткосрочному и длительному потреблению пищи с высоким содержанием жиров и углеводов, а также – изучение возможности использовать фактор роста фибробластов 21 (FGF21) для коррекции метаболических нарушений и вкусовых предпочтений у мышей с ожирением, на разных стадиях постнатального развития. На данном этапе выполнения проекта мы впервые провели комплексное сравнение метаболического статуса животных с алиментарным ожирением, которое было индуцировано длительным содержанием на диете с повышенным уровнем жиров и углеводов - диете кафетерия (ДКаф), начиная с раннего, среднего и позднего взрослого возраста – 7, 17 и 27 недель, соответственно. Кроме того, мы изучили возможности использовать FGF21 для коррекции метаболических нарушений и вкусовых предпочтений у мышей с ожирением. У самцов и самок мышей линии C57BL6 оценивали вес тела и метаболических органов, жировые запасы, потребление энергии, толерантность к глюкозе, гормонально-метаболические показатели крови, содержание метаболитов в печени, экспрессию генов регуляции углеводно-жирового обмена в метаболических тканях. Начиная с возраста 7, 17 и 27 недель часть животных содержали на ДКаф (стандартный корм, свиное сало, сладкое печенье), остальные потребляли только стандартный корм (контроль). Для оценки фармакологических эффектов FGF21 через 10 недель ДКаф мышам ежедневно в течении 7 дней вводили подкожно FGF21 (1 мг/кг веса тела) или буфер. Контрольные мыши получали буфер. Уровни гормонов и метаболитов в крови, содержание метаболитов в печени измеряли ИФА или глюкозооксидантным методом с помощью коммерческих наборов. Относительное количественное определение экспрессии генов проводили методом ОТ-ПЦР в реальном времени. Способность ДКаф индуцировать ожирение зависела от возраста её начала и пола животных: у самцов с увеличением возраста начала диеты снижался прирост массы тела за 10 недель и не изменялся индекс белого жира, а у самок синхронно увеличивались как прирост массы тела, так и индекс белого жира. ДКаф провоцировала проявление половых различий в приросте массы тела и в степени накопления белого жира в зависимости от возраста её начала. У мышей с ранним началом диеты (7 недель) прирост веса тела у самок был меньше, чем у самцов, а у мышей с поздним началом диеты (27 недель), наоборот, у самок прирост веса тела и доля белого жира были больше, чем у самцов. Эффективность антидиабетического действия FGF21 зависела от возраста начала ДКаф и пола. Самцы, которые начали потреблять диету в позднем периоде взрослого возраста (27 недель), потребляли самое большое количество энергии, имели самый маленький прирост веса тела и демонстрировали наибольшую чувствительность к терапевтическому действию FGF21 на уровне целого организма и на уровне транскрипции генов в печени. Только у них FGF21 снижал массу тела, влиял на вкусовые предпочтения, снижая потребление печенья, положительно влиял, как на углеводный (повышал толерантность к глюкозе), так и на жировой (снижал уровни лептина и холестерина в крови) обмены, а также снижал в печени экспрессию большинства генов (Fasn, Dgat2, Cpt1, Gper и Fgf21), вовлечённых в регуляцию жирового обмена. На транскрипционном уровне была выявлена реакция в ответ на длительное потребление ДКаф, которая не зависела от пола и возраста начала диеты – усиление экспрессии гена Fgf21 в печени и в буром жире. Этот факт подчеркивает универсальную роль системы FGF21 в адаптации организма к длительным метаболическим стрессам, которая не зависит от пола животных и возраста начала развития ожирения. Проведённый впервые комплексный анализ метаболического статуса мышей, у которых алиментарное ожирение развилось в различные периоды взрослого возраста, показал, что у них степень развития ожирения, и связанных с ним паталогических изменений углеводно-жирового обмена, существенно различались. Более того, эффективность FGF21 как терапевтического фактора, способного нормализовать вызванные ожирением метаболические нарушения, также зависела от возраста начала ДКаф и пола. У самцов не зависимо от возраста начала ДКаф FGF21 оказывал только благоприятное действие: повышал потребление компонентов пищи, не вызывающих ожирение, нормализовал гормонально-метаболические показатели крови и печени и снижал экспрессию генов липидного обмена в печени. Наиболее чувствительными к терапевтическим эффектам FGF21 оказались самцы, начавшие диету в позднем периоде взрослого возраста (27 недель). У самок этого возраста FGF21 оказывал, как положительные, так и негативные воздействия на показатели углеводно-жирового обмена: с одной стороны повышал толерантность к глюкозе и экспрессию гена, вовлеченного в сигналинг инсулина в белом жире, а с другой стороны повышал инсулинорезистентность, уровень глюкозы и экспрессию гена фермента глюконеогенеза в печени. Актуальность онтогенетических подходов к изучению механизмов развития и купирования алиментарного ожирения, обусловлена тем, что в современном обществе, наряду с несбалансированным питанием и увеличением встречаемости ожирения в целом по популяции, наметилась тенденция к увеличению доли молодых людей с избыточным весом. Кроме того, в настоящее время FGF21 и его производные уже используются для терапии алиментарного ожирения и его метаболических последствий у людей без учета их пола и возраста. Наши результаты показывают необходимость дополнительного исследования влияния возраста на эффективность использования FGF21 для коррекции метаболического синдрома у мужчин и женщин. Результаты, полученные в ходе выполнения данного проекта, являются первым этапом трансляционной медицины, необходимым для понимания фундаментальных основ, определяющих персональные факторы риска развития ожирения и диабета второго типа, а также путей их коррекции у людей обоего пола разного возраста. Полученные в нашей работе результаты носят приоритетный характер, они направлены на развитие персонализированной, ориентированной на пол и возраст трансляционной медицины.

Публикации

1. Казанцева А.Ю., Макарова Е.Н., Орлов П.Е., Балыбина Н.Ю., Яковлева Т.В., Ращупкина У.В., Бажан Н.М. Роль белой жировой ткани в адаптации к потреблению высококалорийной пищи у мышей: влияние пола и возраста Сборник тезисов докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, ООО "Издательство ВВМ", Санкт-Петербург, стр. 222 (год публикации - 2025)

2. Тарасенко А.А., Казанцева А.Ю., Яковлева Т.В., Макарова Е.Н., Бакланов А.В., Бажан Н.М. Влияние возраста начала длительной диеты кафетерия на вес тела и потребление пищи у самцов и самок мышей с ожирением Сборник тезисов докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, ООО "Издательство ВВМ", Санкт-Петербург , стр. 237 (год публикации - 2025)

3. Яковлева Т.В., Балыбина Н.Ю., Казанцева А.Ю., Макарова Е.Н., Бажан Н.М. Изучение роли бурого жира на ранних этапах адаптации к диете кафетерия у мышей разного пола и возраста Сборник тезисов докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, ООО "Издательство ВВМ", Санкт-Петербург, стр. 243 (год публикации - 2025)

4. Ан К.В., Казанцева А.Ю., Тарасенко А.А., Яковлева Т.В., Бажан Н.М. Изучение влияния эффектов fgf21 на толерантность к глюкозев зависимости от пола и возраста начала диеты кафетерия. Сборник тезисов докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, ООО "Издательство ВВМ", Санкт-Петербург, стр. 213 (год публикации - 2025)

5. Бажан Н.М., Яковлева Т.В., Балыбина Н.Ю., Орлов П.Е., Казанцева А.Ю., Макарова Е.Н. Исследования метаболических фенотипов у самцов мышей, относящихся к различным градациям взрослого возраста Сборник тезисов докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, ООО "Издательство ВВМ", Санкт-Петербург, стр. 214 (год публикации - 2025)

6. Балыбина Н.Ю., Бажан Н.М., Макарова Е.Н., Яковлева Т.В., Казанцева А.Ю. Терапевтический эффект fgf21 на признаки неалкогольной жировой болезни печени у мышей зависит от стадии развития стеатоза Сборник тезисов докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, ООО "Издательство ВВМ", Санкт-Петербург, стр. 216 (год публикации - 2025)

7. Макарова Е.Н., Орлов П.Е., Казанцева А.Ю., Яковлева Т.В., Бажан Н.М. SEX AND AGE AFFECT FOOD CHOICE AND METABOLIC ADAPTATION TO SHORT-TERM HIGH-CALORIE PALATABLE DIET CONSUMPTION IN MICE JOURNAL OF EVOLUTIONARY BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY, 61(3):913-925 (год публикации - 2025)
10.1134/S0022093025030184

8. Балыбина Н.Ю., Макарова Е.Н., Яковлева Т.В., Казанцева А.Ю., Бажан Н.М. Способность FGF21 снижать выраженность признаков неалкогольной жировой болезни печени у мышей зависит от пола и диеты ВАВИЛОВСКИЙ ЖУРНАЛ ГЕНЕТИКИ И СЕЛЕКЦИИ (год публикации - 2025)