Теоретическое и клиническое обоснование молекулярной оценки состава выдыхаемого воздуха для диагностики онкологических заболеваний

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-15-00177

НазваниеТеоретическое и клиническое обоснование молекулярной оценки состава выдыхаемого воздуха для диагностики онкологических заболеваний

Руководитель Чернов Владимир Иванович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" , Томская обл

Конкурс №80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова молекулярные паттерны, злокачественные новообразования, рак легкого, рак орофарингеальной области, рак гортани, дыхательная система, неинвазивная диагностика, полупроводниковые газовые сенсоры, алгоритмы обработки данных, искусственная нейронная сеть

Код ГРНТИ76.29.49, 59.35.29

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Задача повышения качества жизни и развития человеческого ресурса в России – системная государственная задача здравоохранения и науки. В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место после болезней системы кровообращения. Рак легких, гортани и орофарингеальной области – наиболее частые нозологии в структуре онкологической заболеваемости, связанные с высокой инвалидизацией и летальностью. Онкологические заболевания на ранних стадиях трудно распознаются, но успешно лечатся. И, напротив, диагностировать опухоль на поздней стадии гораздо проще, но эффективность лечения при этом, резко снижается, и прогноз становится значительно менее благоприятным. Поэтому разработка методов раннего и своевременного выявления злокачественных новообразований имеет высокую практическую значимость для успешной терапии данной категории больных. Метод диагностики заболеваний, основанный на анализе выдыхаемого воздуха пациентов с различными нозологиями, является перспективным методом скрининга населения в масштабах страны и всего мира в силу своей высокой доступности. Перспективность данного метода подтверждается анализом мировой литературы. В результатах немногочисленных опытов с пациентами доказано изменение выдыхаемой газовой смеси, возникающее в результате изменения метаболических процессов, происходящих в организме больных различными злокачественными новообразованиями таких, как рак легких, орофарингеальной области, гортани, органов пищеварения. Многие проводимые мировые исследования нацелены на поиск и определение маркеров онкологических заболеваний, но данный процесс является комплексным и длительным. Решение этой проблемы возможно за счет определения совокупных сигнальных молекулярных паттернов, характерных для злокачественных новообразований, которые специально обученная нейронная сеть может распознать и отличить. Заявляемый проект направлен на решение проблемы по созданию фундаментальных основ построения аппаратно-программных комплексов для ранней неинвазивной диагностики злокачественных новообразований с применением технологий нейронных сетей. Мультисенсорный газоаналитический комплекс с высокочувствительными датчиками способен уловить характерные соединения малых концентраций, а специально обученная нейронная сеть распознать и отличить паттерны, содержащиеся в образцах биоматериалов пациентов с патологическими процессами от здоровых пациентов с параметрами специфичности и чувствительности достигающими 100 %. Применение современных методов и алгоритмов обработки сигналов в сенсорных комплексах на основе нейронных сетей позволит построить специфичную картину характеристического отклика (паттерны по совокупности сигналов с сенсоров) на патологический процесс. Дальнейшее накопление исходных данных и их систематизация в сочетании с технологиями нейронных сетей позволит разработать базовые принципы построения аппаратно-программных комплексов для диагностики значимых заболеваний и дальнейшее широкое внедрение готовых медицинских приборов. Целью проекта является проведение комплекса исследований образцов биоматериалов (выдыхаемый воздух) пациентов с различными нозологиями (рак гортани орофарингеальной области, рак легкого) с учетом их локализации и стадии, изучение и молекулярная оценка совокупных сигнальных паттернов заболеваний, выявляемых с помощью искусственной нейронной сети, с обеспечением единства методики отбора проб на базе мультисенсорного газоаналитического комплекса. Результаты проекта будут обладать научной новизной в части: выявления закономерностей по влиянию метаболизма злокачественного опухолевого процесса на состав выдыхаемого воздуха пациентов; создания нейронной сети оригинальной архитектуры для распознавания наличия, локализации и стадии онкологического заболевания; разработки фундаментальных основ для неинвазивной диагностики злокачественных новообразований на основе исследования состава выдыхаемого воздуха пациента.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Родионов Е.О., Чернов В.И., Кульбакин Д.Е., Обходская Е.В., Обходский А.В., Сачков В.И., Миллер С.В. Сенсорный газоаналитический комплекс в диагностике рака легкого Вопросы онкологии, Вопросы онкологии, 2023. Том 69, № 5, с.855-862 (год публикации - 2023)
10.37469/0507-3758-2023-69-5-855-862

2. Кульбакин Д.Е., Обходская Е.В., Обходский А.В., Родионов Е.О., Сачков В.И., Чернов В.И., Чойнзонов Е.Л. Исследование эффективности метода диагностики заболеваний дыхательной системы по анализу выдыхаемого воздуха с применением газоаналитического комплекса Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины (год публикации - 2023)
10.29001/2073-8552-2023-653

3. Кульбакин Д.Е., Чойнзонов Е.Л., Федорова И.К., Обходская Е.В., Обходский Е.В., Родионов Е.О., Сачков В.И., Чернов В.И. НЕИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА МАРКЕРОВ В ВЫДЫХАЕМОМ ВОЗДУХЕ Сибирский онкологический журнал (год публикации - 2023)

4. Обходский А.В., Кульбакин Д.Е., Обходская Е.В., Попов А.С., Родионов Е.О., Сачков В.И., Чернов В.И., Чойнзонов Е.Л. Программный комплекс нейросетевой классификации данных газоаналитического обследования дыхательной системы Вестник Томского государственного университета. Управление, вычислительная техника и информатика (год публикации - 2024)

5. Родионов Е.О., Кульбакин Д.Е., Подолько Д.В., Обходская Е.В., Обходский А.В., Миллер С.В., Мох А.А., Сачков В.И., Чернов В.И. Ранняя диагностика рака легкого с помощью сенсорного газоаналитического комплекса (клиническое наблюдение) Сибирский онкологический журнал (год публикации - 2024)

6. Кульбакин Д.Е., Чойнзонов Е.Л., Федорова И.К., Обходская Е.В., Обходский А.В., Цхай В.О., Смолина Е.А., Родионов Е.О., Подолько Д.В., Сачков В.И., Чернов В.И. Оптимизация диагностики рака верхних дыхательных путей с помощью мультисенсорного газоаналитического комплекса и искусственного интеллекта: изучение закономерности влияния условий пробоотбора выдыхаемого воздуха Опухоли головы и шеи, Кульбакин Д.Е., Чойнзонов Е.Л., Федорова И.К., Обходская Е.В., Обходский А.В., Цхай В.О., Смолина Е.А., Родионов Е.О., Подолько Д.В., Сачков В.И., Чернов В.И. Оптимизация диагностики рака верхних дыхательных путей на основе газоанализа выдыхаемого воздуха. Опухоли головы и шеи. 2024;14(3):14-21. https://doi.org/10.17650/2222-1468-2024-14-3-14-21 (год публикации - 2024)
10.17650/2222-1468-2024-14-3-14-21

7. Кульбакин Д.Е., Чернов В.И., Смолина Е.А., Чойнзонов Е.Л., Федорова И.К., Обходская Е.В., Обходский А.В., Цхай В.О., Родионов Е.О., Миллер С.В., Лаконкин В.С., Сачков В.И. Возможности диагностики рака верхних дыхательных путей с помощью мультисенсорного газоаналитического комплекса и искусственного интеллекта. Результаты одноцентрового исследования. Вопросы онкологии (год публикации - 2026)

8. Обходский А.В., Обходская Е.В., Лаконкин В.С., Родионов Е.О., Кульбакин Д.Е., Подолько Д.В., Сачков В.И. , Чернов В.И., Чойнзонов Е.Л. Эффективность ранней диагностики рака легкого по составу выдыхаемого воздуха на основе нейросетевого и мультимодального подхода Сибирский онкологический журнал (год публикации - 2025)

9. Родионов Е.О., Подолько Д.В., Обходский А.В., Обходская Е.В., Миллер С.В., Кульбакин Д.Е., Сачков В.И., Попов А.С., Лаконкин В.С., Чернов В.И. Диагностика рака легкого на основе анализа летучих маркеров в выдыхаемом воздухе Бюллетень сибирской медицины (год публикации - 2025)

10. Обходский А.В,, Кульбакин Д.Е., Обходская Е.В., Лаконкин В.С., Родионов Е.О., Сачков В.И., Чернов В.И., Чойнзонов Е.Л. Нейронные сети в диагностике злокачественных новообразований по выдыхаемому воздуху Вестник Томского государственного университета. Управление, вычислительная техника и информатика (год публикации - 2025)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Выполняемый проект направлен на решение проблемы по созданию фундаментальных основ построения аппаратно-программных комплексов для ранней неинвазивной диагностики злокачественных новообразований с применением технологий нейронных сетей. Целью 2-го этапа проекта являлось проведение комплекса экспериментальных исследований образцов биоматериала пациентов со злокачественными новообразованиями (плоскоклеточный рак гортани, орофарингеальной области, немелкоклеточный рак легких) и здоровых добровольцев, изучение влияния условий пробоотбора на эффективность классификаций пациентов, определение диагностических показателей газоаналитического комплекса (чувствительность, специфичность и точность) в зависимости от типа злокачественного новообразования. Были поставлены задачи и выполнены следующие работы: 1. Взятие проб выдыхаемого воздуха для пациентов исследуемой группы с ЗНО (плоскоклеточный рак гортани, орофарингеальной области, немелкоклеточный рак легких) по разработанной методике. 2. Взятие проб выдыхаемого воздуха для пациентов контрольной группы без опухолевых патологий по разработанной методике. 3. Наполнение базы данных молекулярных паттернов от пациентов исследуемых патологических процессов (плоскоклеточный рак гортани, орофарингеальной области, немелкоклеточный рак легких). 4. Наполнение базы данных молекулярных паттернов от пациентов контрольной группы без опухолевых патологий. 5. Исследования эффективности архитектур нейронных сетей для выявления и определения типа заболевания. 6. Исследования по изучению закономерности влияния условий пробоотбора и набора входных параметров нейронной сети на эффективность классификаций пациентов исследуемой и контрольной групп. 7. Разработка методики определения эффективности обучения нейронной сети для классификации пациента при выявлении заболевания. За период отчетного 2 этапа были взяты пробы выдыхаемого воздуха в количестве свыше 300 шт. Согласно условиям исследования и разработанному дизайну они были разделены на 3 группы (по состоянию на 01.11.2024 г.): 1 группа – пациенты с немелкоклеточным раком легких (107 проб), 2 группа – пациенты с плоскоклеточным раком гортани и орофарингеальной области (112 проб), 3 группа – здоровые добровольцы (52 пробы). Разделение на отдельные группы позволяет выявить комбинации наиболее характерных сигнальных молекулярных паттернов в выдыхаемом воздухе, характерных для злокачественных новообразований, что позволяет более четко сформулировать диагностические критерии для каждого типа заболевания. Забор проб выдыхаемого воздуха проводился от подготовленных и неподготовленных пациентов с целью выявления признаков их дифференцирования, которые могут повлиять на обеспечение единства условий пробоотбора и последующий результат, а также определении конечных условий пробоотбора для дальнейшего применения диагностического метода. Специфика отбора проб в ходе проекта предполагает их набор в базу данных на постоянной основе, по мере поступления подходящих для исследования пациентов. Для сохранения всего набора экспериментальных данных и метаданных, необходимых для проведения исследования и выявления зависимостей, а также для дальнейшего внедрения в медицинскую практику диагностического метода разработаны База данных молекулярных паттернов от пациентов с ЗНО - «Cancer» и База данных молекулярных паттернов выдыхаемого воздуха от здоровых добровольцев «Healthy». Дифференцирование проб выдыхаемого воздуха от подготовленных и неподготовленных пациентов с ЗНО и от здоровых добровольцев являлось задачей классификации. В качестве метода статистического анализа применялась искусственная нейронная сеть (ИНС) с архитектурой многослойный персептрон. На вход ИНС подавались массивы значений из баз данных «Cancer» и «Healthy», соответствующие каждой группе обследуемых (классу). Разработаны программные средства для сенсорного газоаналитического комплекса молекулярной диагностики, обеспечивающие проведение процессов обработки набора полученных данных с проб выдыхаемого воздуха с помощью моделей и алгоритмов сбора, структурирования и нейросетевого анализа данных диагностики и оперативной постановки диагноза. Разработана и опробована методика определения эффективности обучения нейронной сети для классификации пациентов при выявлении заболевания, включающая последовательную оценку критериев эффективности обучения нейронной сети. По результатам проведенных экспериментов по обучению и верификации ИНС Определены диагностические показатели созданного комплекса: 1) для пациентов с плоскоклеточным раком гортани, орофарингеальной области и здоровых добровольцев точность предварительной диагностики составила 79,17 %, чувствительность – 80,12 %, специфичность – 78,26 %; 2) для пациентов с немелкоклеточным раком легких и здоровых добровольцев точность предварительной диагностики составила 90,72 %, чувствительность – 94,05 %, специфичность – 87,38 %. По результатам исследования показана высокая диагностическая точность неинвазивной диагностики гортани, орофарингеальной области и легких по образцам выдыхаемого воздуха, которая не требует от обследуемого специальной подготовки. Все полученные результаты имеют высокую ценность для практического применения заявленного подхода с применением созданного комплекса для диагностики онкологических заболеваний дыхательной системы.

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Реализация проекта направлена на решение проблемы по созданию фундаментальных основ построения комплексов для ранней неинвазивной диагностики злокачественных новообразований с применением технологий нейронных сетей. Целью 3-го этапа проекта являлось изучение и обоснование зависимости состава выдыхаемого воздуха пациентов с онкологическими заболеваниями дыхательной системы от стадии, типа опухолевого процесса и других показателей по сложносоставным диагностическим молекулярным паттернам, выявляемых в результате классификации данных с помощью искусственной нейронной сети. Были поставлены задачи и выполнены следующие работы: 1. Проведены исследования зависимости эффективности классификации пациентов при постановке диагноза от применяемых методик и учитываемых факторов подготовки пациентов при проведении диагностической процедуры. 2. Проведены экспериментальные исследования качества обучения нейронной сети по данным пациентов со злокачественными онкологическими заболеваниями (плоскоклеточный рак гортани, орофарингеальной области, немелкоклеточный рак легких) и характеристикам эффективности диагностического метода: специфичности и чувствительности. 3. Проведены исследования влияния стадии заболевания (Т1-4N0-3М0-1), локализации опухолевой нозологии (плоскоклеточный рак гортани, орофарингеальной области, немелкоклеточный рак легких) и ряда других показателей (пол и возраст пациентов, наличие сопутствующих болезней) на диагностические показатели сенсорного газоаналитического комплекса (специфичность, чувствительность, точность). 4. Выполнена обработка и обобщены полученные результаты экспериментальных исследований образцов проб, взятых у пациентов с различными нозологиями. 5. Приведено обоснование и разработаны предложения для практического применения исследуемого метода диагностики на практике. Метод диагностики на основе анализа выдыхаемого воздуха позволяет дифференцировать пациентов с немелкоклеточным раком легких, с плоскоклеточным раком гортани и орофарингеальной области и здоровых с высокой точностью. Результаты исследований подтверждают наличие обобщающего признака дифференциации пациентов и здоровых людей. Показатели эффективности диагностического метода по выдыхаемому воздуху продемонстрировали уровни 92 % по точности, 87 % по показателю чувствительности и 94 % по специфичности для проб выдыхаемого воздуха от здоровых добровольцев и пациентов с немелкоклеточным раком лёгких; 88 % по точности, 93 % по показателю чувствительности и 83 % по специфичности для проб здоровых добровольцев и пациентов с плоскоклеточным раком гортани, орофарингеальной области, что сопоставимо с эффективностью современных рентгенологических методов визуальной диагностики рассматриваемых заболеваний. В рамках проекта проводились исследования по оценке возможности метода диагностики на основе анализа выдыхаемого воздуха классифицировать пациентов с немелкоклеточным раком легких и плоскоклеточным раком гортани, орофарингеальной области с ранними (I–II) и распространенными (III- IV) стадиями и здоровых. Значение достигнутой точности нейросетевого классификатора по результатам серии выполненных опытов по дифференциации здоровых добровольцев и пациентов с ЗНО ранних и распространённых стадий указывает на наличие признака дифференциации проб выдыхаемого воздуха. Предварительные исследования с применением мультимодального подхода к обучению нейронной сети показали, использование дополнительных данных анамнеза и двухпоточной архитектуры нейронной сети позволяет в среднем на 4 % увеличить точность классификации здоровых добровольцев и пациентов с немелкоклеточным раком легких одновременно по данным выдыхаемого воздуха и клиническим данным. Результаты экспериментов продемонстрировали сравнительно высокую точность классификации, как в случаях применения только данных о выдыхаемом воздухе, так и их мультимодальной интеграции с клиническими данными, определяющими факторы риска. Анализ метрик качества обучения нейронной сети подтвердил, что предложенная двухпоточная гибридная архитектура с нормализацией, обученная на данных определяющих факторы риска заболевания, позволяет достигать высокой обобщающей способности модели. Это делает газоаналитические комплексы перспективными для применения в системах экспресс-диагностики с выявлением стадий заболеваний. Анализ газового состава выдыхаемого воздуха является перспективной областью исследования в онкодиагностике, особенно в части улучшения и развития для выявления ранних стадий опухолевого процесса. Дальнейшие разработки и внедрение более чувствительных и специфичных алгоритмов обработки данных, применение искусственного интеллекта для многофакторного анализа данных, а также проведение масштабных клинических испытаний могут привести к созданию доступного и эффективного инструмента для ранней диагностики злокачественных опухолей верхних и нижних дыхательных путей. В конечном счете, это позволит значительно улучшить прогноз и качество жизни пациентов. Важной особенностью разработанного метода является исключение влияния человеческого фактора на конечный результат. Благодаря автоматизированной обработке данных и объективным критериям оценки концентрации газовых маркеров, вероятность субъективной ошибки минимальна. Кроме того, мобильность и компактность комплекса могут обеспечить широкие возможности применения - от скрининговых исследований среди групп риска до постоянного мониторинга состояния пациентов с хроническими заболеваниями дыхательной системы. Простота эксплуатации и сравнительно низкая стоимость исследования делают возможным проведение массового скрининга населения с целью раннего выявления опухолевых процессов.

Публикации

Возможность практического использования результатов
Одной из основных задач развития системы отечественного здравоохранения является повышение качества предоставляемых услуг за счет внедрения в работу медицинских учреждений средств автоматизированного интеллектуального анализа данных пациентов и систем поддержки принятия врачебных решений. Повышение требований к качеству медицинской диагностики и персонализированному лечению обуславливает необходимость создания технологий на основе искусственного интеллекта. По результатам анализа полученных экспериментальных данных подтверждено, что применение метода, основанного на анализе выдыхаемого воздуха на базе сенсорного газоаналитического комплекса значительно расширяет диагностические возможности при выявлении опухолевых заболеваний дыхательной системы. Применение данной технологии представляется целесообразным как на догоспитальном этапе, так и в условиях специализированных медицинских учреждений. Ключевыми достоинствами предлагаемого подхода являются простота эксплуатации, неинвазивность процедуры, высокая скорость получения результатов и отсутствие необходимости в сложной подготовке пациента. Следует подчеркнуть, что высокая чувствительность прибора на уровне 87-93 % существенно снижает вероятность получения ложноотрицательных результатов, что особенно важно для раннего выявления злокачественных новообразований дыхательных путей Важной особенностью разработанного метода является исключение влияния человеческого фактора на конечный результат. Благодаря автоматизированной обработке данных и объективным критериям оценки концентрации газовых маркеров, вероятность субъективной ошибки минимальна. Кроме того, мобильность и компактность прибора обеспечивают его широкие возможности применения  от скрининговых исследований среди групп риска до постоянного мониторинга состояния пациентов с хроническими заболеваниями дыхательной системы. Простота эксплуатации и сравнительно низкая стоимость исследования делают возможным проведение массового скрининга населения с целью раннего выявления опухолевых процессов. Применение сенсорной системы у пациентов с подозрением на онкологическую патологию дыхательных путей позволило в ряде случаев подтвердить диагноз уже на догоспитальном этапе. Это обстоятельство имеет важное значение с практической точки зрения, поскольку способствует сокращению сроков обследования, рациональному использованию диагностических ресурсов и минимизации необходимости проведения дорогостоящих или инвазивных процедур. У ряда пациентов использование данного метода способствовало исключению онкологического процесса (выявлялись воспалительные или инфекционные заболевания легких, или доброкачественные новообразования разных локализаций), что позволило избежать избыточного диагностического вмешательства. Достигнутые результаты проекта способствуют решению проблемы социальной важности – создания научно-технических основ построения диагностических комплексов, обеспечивающих возможность реализации методики диагностики злокачественных новообразований дыхательных путей с применением методов искусственного интеллекта для поддержки принятия решения при постановке диагноза. Особое значение имеет возможность реализации концепции point-of-care testing (POCT)  проведения экспресс-диагностики непосредственно в месте оказания медицинской помощи. Размещение портативных газоанализаторов в клиниках различного уровня, в амбулаторных и стационарных подразделениях позволит получить диагностические результаты в кратчайшие сроки, что существенно повысит оперативность медицинского реагирования. В рамках выполнения проекта создан научно-технический задел для последующего масштабирования технологии неинвазивной диагностики и возможного расширения области применения (например, для других видов злокачественных новообразований), соответствующий выполнению приоритетных задач в рамках Национального проекта «Новые технологии сбережения здоровья». Потенциальными потребителями разработанной технологии и газоаналитического комплекса являются как медицинские учебные заведения, так и медицинские лечебно-диагностические учреждения разного уровня. Комплекс также может применяться для решения задач персонализированной медицины, в том числе для контроля эффективности процесса терапии. Полученные результаты сочетают в себе медицинскую значимость, научную обоснованность и техническую реализуемость, что определяет их высокую актуальность и практическую ценность, а также соответствует приоритетам в области здравоохранения и медицинских технологий, обозначенным в Стратегии научно-технологического развития РФ. Газоаналитический комплекс относится к оригинальным медицинским изделиям, предназначенным для обследования людей с заболеваниями дыхательной системы разного типа. Как результат выполнения проекта  инновационный, конкурентоспособный диагностический продукт, способствующий повышению качества и доступности ранней диагностики онкологических заболеваний органов дыхания, а также укреплению технологической независимости отечественной медицинской отрасли.