Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, суицид - вторая среди наиболее частых причин смертности в мире для наиболее молодой и активной части населения (15-29 лет), а в Российской Федерации отмечается самая высокая среди европейских стран частота суицидов. Предлагаемый проект направлен на разработку комплексной тест-системы для оценки индивидуального уровня риска суицида у пациентов с психическими расстройствами на основе трансдиагностического подхода к феномену суицидальности, механизмы и проявления которого едины для разных психических расстройств, хотя и могут иметь специфические особенности в зависимости от вариантов психиатрического диагноза. В течение второго года выполнения гранта в исследование было включено 65 пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР) и 68 пациентов с шизофренией. Было проведено полногеномное генотипирование пациентов, набранных в 2023 году с использованием ДНК-микрочипов высокой плотности Illumina Infinium Global Screening Array (GSA) v1.0 / v2.0/v3.0: биполярное аффективное расстройство (n=117); шизофрения (n=73), а также пациентов с депрессией, которых не удалось генотипировать в 2023 году (n=50) в связи с закупкой меньшего количества микрочипов. Всего было генотипировано не менее 240 пациентов согласно минимальному стандарту чипа (48 шт.). Был проведён пилотный анализ данных клинических параметров и оценок неблагоприятного детского опыта на выборке пациентов с БАР. Для этих целей был проведён сетевой анализ взаимодействия между клиническими показателями и показателями неблагоприятного детского опыта (НДО) с показателями суицидального поведения. Для оценки предикторной способности графа для наличия и количества попыток суицида, на его основе была построена и валидирована Байесовская сеть. Для наличия суицидальной попытки на тестовом сете ROC-AUC составил 0.90. Для числа суицидальных попыток AUC-ROC составил 0.62, для C-SSRS суицидальное поведение - 0.68 (при этом корреляция предсказанных и реальных категорий по этому показателю значимая, r=0.48, p=0.001). Был проведён пилотный анализ с построением полигенных шкал риска (PRS) суицидальности для фенотипов суицидальности на основе использования геномных данных пациентов смешанной группы и открытых результатов масштабных GWAS суицидального поведения и психических расстройств. Для фенотипа суицидного поведения по CSSRS в течение жизни самые высокие показатели полигенного риска имели PRS по самоповреждающему поведению (куда включались в том числе суицидные мысли и суицидные самоповреждения) и PRS по использованию препаратов для лечения щитовидной железы; наиболее протективными свойствами обладали PRS по ответу на лечение статинами / измерение уровня ЛПНП и PRS по измерению социального взаимодействия. Для фенотипа суицидных мыслей по CSSRS в течение жизни самые высокие показатели полигенного риска имели PRS по секреции инсулина и PRS по большому депрессивному расстройству; наиболее протективными свойствами обладали PRS по ответу на лечение статинами / измерение уровня ЛПНП и PRS по липопотреину А. Для фенотипа суицидного риска по CSSRS в течение жизни самые высокие показатели полигенного риска имели PRS по секреции инсулина и PRS по самоповреждающему поведению; наиболее протективными свойствами обладали PRS по ответу на лечение статинами / измерение уровня ЛПНП и PRS по липопотреину А. После проведения менделевского рандомизационного анализа с использованием сводных статистик 437 GWAS по метаболитам было выявлено 58 номинально значимых результата после фильтрации по тесту гетерогенности и плейотропии. После поправки на множественные сравнения (р = 0.05 / 437 = 0.0001) ни одна ассоциация не достигла порогового уровня значимости. Тем не менее наилучшие значимые причинно-следственные связи с фенатипами суицидности имели два биомаркера: гликированный гемоглобин имел причинные однонаправленные связи с историей попыток суицида по сводной статистике ukb-d-20483 (b=0.02 (0); p = 0.0007), а попытка суицида или самоповреждения по сводной статистике имела причинные однонаправленные связи с уровнем эритрозы (b=0.16 (0.05); p = 0.0006). По результатам полнотранскриптомного исследования (TWAS) 4 гена - IRS2, RMND5B, NUDT21 и NUPR1 – были значимо ассоциированы с фенотипами суицидальности во фронтальной коре (BA9) после коррекции по Бонферрони. Из них NUPR1 был ассоциирован только с тяжестью суицидальной попытки, в то время как RMND5B, IRS2 и NUDT21 реплицировались в обоих фенотипах, при этом направления эффектов реплицировались по всем генам во всех исследованных фенотипах. Также была проведен TWAS по данным GWAS ukb-d-20483 (фенотип Ever attempted suicide, n=4933) в Brain Frontal Cortex (BA9) для проверки реплицируемости полученных результатов в родственном фенотипе. Направление эффекта в данном TWAS реплицировалось по генам IRS2 и RMND5B. Оба гена реплицировались на уровне значимости p<0.1, ген RMND5B - также на уровне значимости 0.05. Для приоритизации лекарств было составлено 3 сигнатуры - из всех 4 генов, достигших значимости по TWAS во фронтальной коре по количеству и тяжести суицидальных попыток (сигнатура 1), и из 3х генов, реплицировавшихся в обоих фенотипах (сигнатура 2) и из генов IRS2 и RNBD5B (сигнатура 3), направление эффекта по которым было реплицировано в данных ukb-d-20483. Было выявлено, что приоритизация кетамина и клозапина - препаратов, одобренных FDA для снижения суицидальности - была существенно выше по сигнатурам, полученным по результатам TWAS фенотипов суицидальности в сравнении со случайными сигнатурами. При этом среди 24 антипсихотических препаратов из рассмотренного списка L1000 клозапин занял 2-е место после кветиапина по обоим показателям. Из 640 механизмов действия, указанных в метаданных L1000, 4 были значимо обогащены при приоритизации на основе s1, и все они показали отрицательное обогащение: ингибиторы IGF-1, агонисты глюкокортикоидных рецепторов, ингибиторы PI3K и ингибиторы MTOR.

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В отчётный период в рамках проекта выполнено формирование и проведено комплексное обследование клинической выборки пациентов с тяжёлыми психическими расстройствами. Набраны две группы: пациенты с биполярным аффективным расстройством (n = 60) и расстройствами шизофренического спектра (шизофрения, шизоаффективное расстройство; n = 53), что превышает плановые показатели. Верификация диагнозов проведена с использованием Международного полуструктурированного интервью MINI (русская версия 7.0.0 для DSM-5) и стандартизированного клинического интервью. Всем участникам выполнена расширенная психометрическая оценка заявленная в плане исследования У всех пациентов произведён забор биоматериала для генетических исследований, данные сведены в единую электронную базу данных. Проведено полногеномное генотипирование 96 пациентов (48 с БАР и 48 с шизофренией) с использованием микрочипов Illumina Infinium Global Screening Array (v1.0–v3.0). После первичной обработки в GenomeStudio выполнена имputation генотипов с помощью Beagle 5.1 на панелях 1000 Genomes и Haplotype Reference Consortium. В дальнейший анализ включались только варианты с высоким качеством импутации (DR2 > 0.7), мультиаллельные варианты исключались, что обеспечило создание надёжного генетического массива для GWAS, оценки наследуемости и расчёта полигенных шкал риска (PRS). На объединённой фенотипической базе (n = 1227) разработан и реализован многоступенчатый аналитический пайплайн на Python. После фильтрации сформирован набор из 45 переменных, пригодный для факторного анализа (KMO = 0.82, p по тесту Бартлетта < 5×10⁻⁶). Выделено 13 факторов, объясняющих 44 % дисперсии. Ключевой фактор суицидальности объединял показатели по C-SSRS, отдельный фактор отражал импульсивность, другие – различные типы неблагоприятного детского опыта и соматическую отягощённость. Сетевой и каузальный анализ (NOTEARS, CausalNex) показал, что интегральный показатель суицидального риска (CSSRS_RISK_TOTAL_LIFE_TIME) выступает центральным медиатором влияния психиатрического диагноза и отдельных типов детской травмы (физическое и эмоциональное насилие) на суицидальные идеи и поведение. Модели, основанные только на данных НДО, соматическом статусе и демографических показателях, предсказывали высокий суицидальный риск с AUC до 0.68, что подчёркивает самостоятельную прогностическую ценность этих факторов. На подвыборке из 1088 неродственных генотипированных участников проведены GWAS и оценка SNP-наследуемости (LDSC) для количественных и бинарных показателей, связанных с суицидальностью и факторами риска. Для ряда фенотипов (отдельные пункты ACE и CTQ, тревога, аффективная симптоматика, ангедония, расстройства пищевого поведения, соматическая/аутоиммунная отягощённость) получены положительные оценки h² и полногеномно значимые ассоциации, что указывает на их полигенную природу. Для комплексного фактора, объединяющего суицидальные мысли и попытки, выявлено большое число полногеномно значимых вариантов при статистически нестабильной суммарной оценке h², обусловленной размером выборки. Показатели инфляции (lambda GC, LDSC intercept) для большинства признаков лежат в допустимом диапазоне, что подтверждает корректность контроля популяционной стратификации и качество генетических данных. Проведён систематический анализ репликации результатов крупных международных GWAS суицидального поведения с использованием базы GWAS Catalog. В 92 выполненных GWAS по фенотипам суицидальности и связанным психометрическим шкалам реплицирован ряд ранее описанных ассоциаций с суицидальными идеями, попытками и завершённым суицидом. В нашей выборке подтверждены ассоциации нескольких локусов с суицидальностью, тревогой и нарушениями пищевого поведения, что указывает на общность генетической архитектуры суицидального поведения, аффективных и тревожных расстройств и позволяет сформировать ядро устойчиво реплицирующихся маркеров для включения в комплексные модели риска. Реализован крупный блок работ по анализу полигенного риска. На основе PGS Catalog и внешних суммарных статистик (включая исследования Docherty и ukb20483) рассчитано 690 PRS у 1112 участников, охватывающих психиатрические, соматические, метаболические, воспалительные, нейроанатомические и протеомные фенотипы. Ассоциации PRS с показателями суицидальности оценивались с поправкой на пол, возраст и популяционную структуру. После множественной коррекции статистически значимыми оказались две ассоциации между PRS большого депрессивного расстройства и суицидальными идеями в течение жизни (AUC ≈ 0.63–0.64), что подчёркивает центральную роль полигенной депрессивной уязвимости. Номинально значимые ассоциации для PRS соматических и воспалительных фенотипов, а также микроструктуры белого вещества с тяжёлыми формами суицидального поведения задают направления для дальнейшей интеграции этих маркеров в предиктивные модели. Для оценки фенотипической специфичности потенциальных антисуицидальных мишеней проведено TWAS-исследование с использованием импутированной экспрессии генов в префронтальной коре, передней поясной коре и гиппокампе для 16 фенотипов суицидальности. Сравнение с крупными внешними TWAS позволило выделить согласованный набор генов и сформировать транскриптомные сигнатуры суицидального поведения. Приоритизация малых молекул и генов-мишеней (875 таргетов из LINCS1000) показала ключевую роль путей PI3K/mTOR, HDAC, глюкокортикоидной сигнализации и IGF-1–зависимой нейропластичности и выявила обогащение сигнатур препаратами с известной антисуицидальной активностью в подвыборке пациентов с депрессией. Завершено построение и оптимизация комплексных моделей взаимодействия генома и средовых факторов (G×E) для прогноза суицидального риска. На основе клинических данных, PRS и показателей НДО разработаны классификаторы для категорий "SUIC_RISKCAT3" и "SUIC_RISKCAT23" с использованием градиентного бустинга. Лучшая модель для высокого риска ("SUIC_RISKCAT3") показала AUC = 0.78 на тестовой выборке; модели только на НДО и демографии достигали AUC до 0.73 и не уступали по эффективности моделям с включением PRS, тогда как чисто генетические модели обеспечивали умеренную, но воспроизводимую стратификацию (AUC = 0.61–0.65). На основе этих моделей создан прототип тест-системы для индивидуальной оценки суицидального риска, подготовленный к дальнейшей клинической валидации.