Новые подходы к фармакокоррекции хронического стресса и посттравматических стрессорных расстройств на основе протекторных эффектов ресвератрола.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-15-20040

НазваниеНовые подходы к фармакокоррекции хронического стресса и посттравматических стрессорных расстройств на основе протекторных эффектов ресвератрола.

Руководитель Цейликман Вадим Эдуардович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный университет (национальный исследовательский университет)" , Челябинская обл

Конкурс №77 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (региональный конкурс)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-501 - Фармацевтическая химия, фармакология (в том числе клиническая фармакология)

Ключевые слова стресс, ресвератрол, ПТСР, функциональный продукт, глюкокортикоиды, моноамины, моноаминоксидаза, нейротрофины

Код ГРНТИ76.03.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект нацелен на решение проблемы разработки адекватной нутрицевтической поддержки фармакотерапии болезней связанных с хроническим стрессом, включая ПТСР. Хронический стресс повседневной жизни, в условиях социальной нестабильности, военных конфликтов, экономического кризиса, пандемии увеличивает распространенность психических расстройств и заболеваний, лидирующих в структуре смертности населения. Хронический стресс вызывает поведенческие расстройства тревожно-депрессивного характера. Наличие тревожных расстройств характерно и для синдрома Посттравматических Стрессорных Расстройств (ПТСР). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются препаратами "первой линии" в лечении ПТСР. Однако они характеризуются наличием побочных эффектов и их эффективность для коррекции ПТСР оставляет желать лучшего.Тем не менее, остроту проблемы, возможно смягчить благодаря нутрицевтической поддержке больных функциональными продуктами, в которых присутствуют в повышенных концентрациях биологически активные вещества, обладающие протекторным действием на организм . Функциональные продукты можно принимать как во время курса лечения, так и после его завершения. Во время лечения функциональные продукты могут усилить эффект препаратов и снизить их побочное действие, а после курса лечения они могут пролонгировать ремиссию. Желательно, чтобы в составе функциональных продуктов содержались вещества, обладающие множественными защитными эффектами. Ресвератрол, природный фитоаллексин, растительного происхождения полностью соответствует этому критерию . Целесообразность создания функциональных продуктов на основе ресвератрола определяется следующими фактами: Во-первых, среди многочисленных защитных эффектов ресвератрола присутствует антистрессорный, который проявляется в способности снижать уровень тревожности, депрессивное поведение, а также улучшать когнитивные способности экспериментальных животных. Более того уже имеются эпизодические исследования, демонстрирующие способность ресвератрола ограничивать поведенческие расстройства при экспериментальном ПТСР. Во-вторых, возможности всех применяемых для коррекции ПТСР фармакологических препаратов сводятся исключительно к ограничению выраженности психиатрической симптоматики. разносторонние защитные эффекты ресвератрола могут купировать ряд осложнений ПТСР. В-третьих, ресвератрол в составе функциональных продуктов характеризуется лучшей усвояемостью, чем в очищенном состоянии или в составе БАДов. В-четвертых, учитывая наличия у ресвератрола множества защитных эффектов, представленные на его основе функциональные продукты возможно перепрофилировать для нутрицевтической поддержке терапии болезней сердечно-сосудистой системы, метаболического синдрома , сахарного диабета, онкопатологии и.т.д.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Кондашевская М.В., Михалева Л.М., Артемьева К.А., Алексанкина В.В., Арешидзе Д.А., Козлова М.А., Пашков А.А., Манухина Е.Б., Дауни Х.Ф., Цейликман О.Б., Егоров О.Н., Жуков М.С., Федотова Ю.О., Карпенко М.Н., Цейликман В.. Unveiling the Link: Exploring Mitochondrial Dysfunction as a Probable Mechanism of Hepatic Damage in Post-Traumatic Stress Syndrome. International Journal of Molecular Sciences, Volume 24, Issue 16 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241613012

2. Цейликман В.Э., Федотова Ю.О., Цейликман О.Б., Новак Ю., Карпенко М.Н., Майстренко В.А., Лазуко С.С., Белева Л.Е., Камель М., Бюлер А.В., Ковалева Е.Г. Resistance to Resveratrol Treatment in Experimental PTSD Is Associated with Abnormalities in Hepatic Metabolism of Glucocorticoids. International Journal of Molecular Sciences, Volume 24, Issue 11 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms24119333

3. Цейликман В.Э., Шатилов В.А., Жуков М.С., Букша И.А., Эпиташвили А.Е., Липатов И.А., Аристов М.Р., Кошелев А.Г., Карпенко М.Н., Трактиров Д.С., Майстренко В.А., Камель М., Бюлер А.В. Limited Cheese Intake Paradigm Replaces Patterns of Behavioral Disorders in Experimental PTSD: Focus on Resveratrol Supplementation. International Journal of Molecular Sciences, Volume 24, Issue 18 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241814343

4. Цейликман В.Э., Цейликман О.Б., Егоров ОН, Бричагина А.А., Карпенко М.Н., Цейликман Д.В., Шатилов В.А., Жуков М.С., Новак Ю. Resveratrol: A Multifaceted Guardian against Anxiety and Stress Disorders-An Overview of Experimental Evidence. Nutrients, 16(17):2856 (год публикации - 2024)
10.3390/nu16172856

5. Цейликман В.Э., Цейликман О.Б.,. Карпенко М.Н., Трактиров Д.С., Обухова Д.А., Шатилов В.А., Жуков М.С., Мануйлов Г.В., Егоров О.Н., Аристов М.Р., Липатов И.А., Букша И.А., Эпиташвили А.Э., Пашков А.А., Новак Unraveling the Serotonergic Mechanism of Stress-Related Anxiety: Focus on Co-Treatment with Resveratrol and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Biomedicine, #12 Issue 11 (год публикации - 2024)
10.3390/biomedicines12112455

6. Цейликман В.Е., Цейликман О.Б., Шевырин В.А., Егоров О.Н., Эпиташвили А.А., Аристов М.Р., Карпенко М.Н., Липатов И.А., Пашков А.А., Шамшурин М.В., Букша И.А., Шонина А.К., Колесникова А., Шатилов В.А., Жуков М.С., Новак Ю. Unraveling the Liver-Brain Axis: Resveratrol's Modulation of Key Enzymes in Stress-Related Anxiety. Biomedicines. Biomedicine , Biomedicines 2024, 12(9), 2063 (год публикации - 2024)
10.3390/biomedicines12092063

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В 2024 году оценивались фармакологические эффекты ресвератрола в отношении ПТСР. Во всех экспериментальных сериях ПТСР моделировался на половозрелых самцах линии Вистар. При этом дизайн исследования предусматривал следующие этапы. А -индукция предаторного стресса : в течение 10 дней осуществлялся хронический предаторный стресс путем экспозиции кошачьей мочой в домашнюю клетку животных на 10 мин Б-развитие ПТСР 1) с 11 по 25 день фармакологическое воздействие, с целью профилактировать формирование ПТСР. 2) 26 день - поведенческие тесты - приподнятый крестообразный лабиринт, тест открытое поле. 3) 27-й день - эвтаназия животных с помощью передозировки CO2. После эвтаназии сбор биоматериала для гистологических, биохимических и молекулярно-генетических исследований . Эффективность ресвератрола в отношении вызванных ПТСР поведенческих расстройств и нарушений гомеостаза сопоставлялось с эффективностью 4 селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а именно пароксетина (10мг/кг), сертралина (10 мг/кг), циталопрама (20 мг/кг), флуоксетина (10 мг/кг. Головной мозг иссекался на префронтальную кору, гиппокамп и стриатум, гипоталамус, средний мозг, продолговатый мозг. В структурах мозга определялись активности моноаминооксидаз А и Б, (МАО-А и МАО-Б), содержание моноаминов – нейротрансмиттеров (норадреналин, дофамин и серотонин ) и их метаболитов. Количественный анализ моноаминов проводился с помощью метода ВЭЖХ. С помощью ПЦР в режиме реального времени определяли содержание мРНК для МАО-А и МАО-Б, катехол-О-метилтрансферазы, дофаминового транспортера (DAT), фактора нейропластичности (BDNF). В печени определяли активность 11β гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11βГСДГ-1) - ключевого фермента тканевого метаболизма глюкокортикоидов. В отдельном случае выполнялось определения экспрессии микро РНК mir 124 в префронтальной коре животных подвергнутых хроническому предаторному стрессу и получавших ресвератрол в дозе 50 мг/кг. В надпочечниках определяли концентрацию кортикостерона. Кроме того, концентрация кортикостерона определялась в плазме крови. Во всех органах определяли уровень окислительного стресса по содержанию молекулярных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и карбонилированных белков. В плазме крови также определяли концентрацию ресвератрола. методом ВЭЖХ-УФ. В отношении каждого определенного в ходе исследований значения поведенческого, гистологического или метаболического показателя оценивалось наличие у них корреляций с концентрацией ресвератрола в плазме крови. В предложенной нами концепции природы ПТСР, патогенез ПТСР реализуется на основе нарушений генных сетей организма. Причем уникальная роль ресвератрола заключается в коррекции нарушений генных сетей. Для дальнейшего развития этого положения на площадке Центра Коллективного Пользования «Геномика» Института Химической Биологии и Фундаментальной Медицины был осуществлен полнотранскриптомный анализ влияния ресвератрола на печень крыс в условиях хронического предаторного стресса. Это исследование предназначено для дальнейшего развития наших представлений о ресвератроле как средстве коррекции характерных для ПТСР нарушений в работе генных сетей организма.для анализа микроРНК, специфичных к экспрессии MAOA и MAOB, был написан программный код на языке Python, сравнивающий Integration Rate микроРНК и совершающий кластеризацию. В ходе исследований была проанализирована эффективность курсовой терапии СИОЗС в коррекции вызванных ПТСР поведенческих расстройств и повреждений внутренних органов. Из исследованных препаратов при терапии в моноварианте, только . курсовое введ флуоксетина имело ограниченную эффективность в коррекции тревожной симптоматики ПТСР. На экспериментальной модели ПТСР определены наиболее эффективные дозы ресвератрола для коррекции вызванных ПТСР поведенческих расстройств, нарушений гомеостаза и повреждений внутренних органов. Курсовая терапия ресвератролом в дозах 10 и 100 мг /кг в моноварианте существенно ограничивало развитие тревожной симптоматики при ПТСР.Курсовая терапия ресвератролом в дозе 50 мг /кг в моноварианте не смогла предупредить формирование тревожной симптоматики ПТСР. Курсовая терапия ресвератролом в дозе 20 мг/кг усугубляла выраженность тревожного поведения при ПТСР. Это проявлялось в снижении времени пребывания в открытых рукавах и повышении времени пребывания в закрытых рукавах при ПТСР. Тем не менее, для этой дозы ресвератрола характерно купирование фризинга. Антианксиогенные эффекты ресвератрола в дозе 10 мг/кг хорошо сохранялись в присутствии флуоксетина и сертралина и полностью исчезали в присутствии циталопрама. Введение ресвератрола в присутствии флуоксетина и циталопрама привело к отмене постстрессорной редукции уровня серотонина в цельном мозге при ПТСР и ограничивала прирост содержания серотонина в амигдале. Кроме того, в присутствии флуоксетина и сертралина при курсовом введении ресвератрола снижается интенсивность ПОЛ в мозге. Коррекция флуоксетином купировала проанксиогенные эффекты ресвератрола в дозах 50 и 20 мг/кг . Коррекция сертралином усиливало антианксиогенные эффекты ресвератрола в дозах 10 и 100 мг /кг. Выполнено пилотное исследование, в котором установлены протекторные эффекты агониста TAAR1 рецептора в отношении ПТСР. Установлена его способность существенно снижать тревожное поведение при ПТСР, что выражалось в заметном увеличении времени проведенном в открытых рукавах и снижении времени проведенном в закрытых рукавах лабиринта. Проанализированы сходства и различия в механизмах развития тревожности при хроническом стрессе и при ПТСР. В условиях хронического стресса наблюдается повышенный уровень, а в условиях ПТСР пониженный уровень серотонина в гиппокампе и в цельном мозге. Ключевым компонентом патогенеза тревожности является гиперэкспрессия рецепторов 5-HT3𝐴.На основе анализа имеющихся баз данных микро РНК, проведена их классификация на следующие кластеры: провоцирующие ПТСР;препятствующие развитию ПТСР; и индифферентные. Обосновано представление о нарушениях в генных сетях в результате изменения баланса микро РНК. МикроРНК, специфичные к МАО А и МАО Б не имеют совпадений. Установлены молекулярные мишени антианксиогенного действия ресвератрола при хроническом стрессе и при ПТСР. Ранее с помощью практикуемых в хемоинформатике подходов показано, что мишенью для ресвератрола является 11βГСДГ-1. Теперь, благодаря аналогичному подходу, обосновано рассмотрение МАО-А в качестве молекулярной мишени для ресвератрола. Более того, впервые показано, что на активность МАО-А может влиять не только сам ресвератрол, но и его метаболиты, типа ресвератрола глюкуронида. Это предположение особенно актуально в связи с быстрым метаболизмом ресвератрола и длительным персистированием в тканях его метаболитов.

Публикации