Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Поиск новых противовирусных средств является одним из приоритетных направлений современных исследований в области медицинской химии в связи с быстрым распространением вирусных инфекций и появлением новых опасных вирусных заболеваний. Признанным научным подходом, направленным на решение этой задачи, служит получение больших серий новых синтетических аналогов активных растительных метаболитов, таких как флавоноиды, анализ связи структура – активность и выбор соединений-лидеров для дальнейшего углубленного исследования в качестве более эффективных противовирусных агентов. Наши усилия были направлены на поиск методов получения фторсодержащих производных хроменов, поскольку включение фтора в малые молекулы в последнее время стало одной из приоритетных синтетических стратегий модификации фармацевтических препаратов. Так, большая серия флавонов, содержащих от 1 до 3 атомов фтора или трифторметильную группу в структуре, была синтезирована конденсацией фторированных 2-гидроксиацетофенонов с бензальдегидами в щелочной среде и последующей окислительной циклизацией полученных 2’-гидроксихалконов под действием I2 в DMSO. Кроме того, были реализованы эффективные подходы к синтезу представительного ряда 2-Х-замещенных производных 4Н-хромен-4-она (X = Me, CF3, SH, COOMe, COOEt), фторированных по бензольному кольцу. Сначала был синтезирован ряд 2-гидроксиацетофенонов – универсальных строительных блоков – с помощью перегруппировки Фриса или реакцией Соногаширы полифторированных о-иодфенолов с TIPS-замещенным ацетиленом с последующей гидратацией тройной связи. Затем были исследованы взаимодействия полученных фторированных 2-гидроксиацетофенонов с этилацетатом, диэтилоксалатом, сероуглеродом и ангидридами карбоновых кислот в присутствии оснований. Синтез 8-арилзамещенных 4Н-хромен-4-онов был осуществлен путем электрофильного иодирования фенольных соединений с последующим кросс-сочетанием полученных иодсодержащих субстратов с арилборными кислотами по методу Сузуки. Полученная представительная серия фторированных производных хромена была протестирована на различные виды биологической активности. Цитотоксичность соединений была изучена на раковых клеточных линиях глиобластомы (SNB 19), аденокарциномы молочной железы (MCF-7), гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) и клетках рака шейки матки (HeLa). Цитотоксичность по отношению к здоровым клеткам тестировалась на клеточной линии нормального почечного эпителия обезьяны (Vero), собаки (MDCK) или с использованием нормальных фибробластов крайней плоти человека (hT'ER B'j1). Большинство изученных фторированных гетероциклов проявили низкую токсичность как по отношению к здоровым клеткам млекопитающих, так и по отношению к раковым клеткам человека. При этом 2-Me-6-F-8-I-4Н-хромен-4-он проявил способность селективно ингибировать рост раковых клеток HeLa and MCF-7, не вызывая при этих концентрациях (15 – 50 μM) гибель нормальных клеток человека. Тестирование антиоксидантной активности ряда флавонов с помощью тестов ABTS и FRAP не выявило способности этих соединений к восстановлению катионов трехвалентного железа и улавливанию свободных радикалов. Изучение антигликирующей активность синтезированных соединений свидетельствует о способности фторированных флавонов препятствовать протеканию этого патобиохимического процесса (до 20%). На основании оценки эстеразного профиля ряда фторированных хроменов установлено, что эти соединения проявляют очень слабую ингибирующую активность в отношении AChE, BChE и CES или не ингибируют их вообще. Принимая во внимание, что CES участвует в первичном метаболизме многочисленных лекарственных средств, содержащих сложноэфирные группы, отсутствие холинергических побочных эффектов и нежелательных лекарственных взаимодействий у фторированных флавонов является полезной характеристикой этих соединений для их потенциального терапевтического применения. Все синтезированные нами фторированные производные хроменов (56 соединений) были подвергнуты скринингу на противовирусную активность in vitro по отношению к вирусу гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) в клеточной линии MDCK. В общей сложности 32% соединений продемонстрировали высокую селективность (150>SI>10) по отношению к вирусу гриппа А, что позволяет рассматривать эту серию гетероциклов как перспективную для дальнейшей разработки. В целом, проведенные исследования противовирусной активности фторированных хроменов выявили целый ряд соединений, проявивших гораздо большую активность по сравнению с эталонным соединением римантадином, хорошо известным ингибитором вирусной протонной помпы М2. Следовательно, можно предположить, что эти соединения блокируют различные вирусные/клеточные мишени и обладают альтернативным механизмом действия, что заслуживает дальнейшего углубленного изучения. 1. https://link.springer.com/article/10.1007/s11030-023-10769-6 N. Troshkova, L. Politanskaya, I. Bagryanskaya, I. Chuikov, J. Wang, P. Ilyina, M. Mikhalski, Ia. Esaulkova, A. Volobueva, V. Zarubaev, Fluorinated 2-arylchroman-4-ones and their derivatives: synthesis, structure and antiviral activity, Molecular Diversity 2. https://link.springer.com/article/10.1007/s11030-024-10925-6 N. Troshkova, L. Politanskaya, J. Wang, M. Niukalova, S. Khasanov, Ia. Esaulkova, V. Zarubaev, N. Boltneva, E. Rudakova, N. Kovaleva, O. Serebryakova, G. Makhaeva, N. Valuisky, U. Ibragimova, R. Litvinov, D. Babkov, K. Usenov, M. Chertenkov, M. Pokrovsky, S. Cheresiz, A. Pokrovsky, Efficient synthesis and evaluation of therapeutic potential of fluorine containing 2-arylchromen-4-ones, Molecular Diversity 3. https://fips.ru/EGD/e52ea527-33f0-4674-9c56-c6a294d2e874 Патент на изобретение № 282650 «6,8-Дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-он в качестве ингибитора репродукции вирусов гриппа А и В и способ его получения» Политанская Л.В., Трошкова Н.М., Зарубаев В.В., Есаулкова Я.Л., Волобуева А.С. 4. https://rscf.ru/news/chemistry/uchenye-poluchili-ftorirovannye-khromony-obladayushchie-aktivnostyu-v-otnoshenii-virusa-grippa-a/ «Ученые получили фторированные хромоны, обладающие активностью в отношении вируса гриппа А» 5. https://drive.google.com/file/d/1D8Afr4Yla5MAzv82xRW2whLcl5vzwfUw/view Сб. тезисов АПОХ-2024, Шерегеш, 15-21 марта 2024 Стр. 115: Каверов Н.А., Wang J., Политанская Л.В. "Синтез фторированных производных 3-арил-2-гидроксиацетофенонов" устн. доклад 6. https://drive.google.com/file/d/1GfVyZ0pemtyoeXqoV0TBbR4e73La6Z0p/edit Сб. тезисов Научно-практической конференции «Фторидные материалы и технологии», Москва, 15-19 апреля 2024 стр. 188-189 Политанская Л.В., Трошкова Н.М., Wang J., Зарубаев В.В., Волобуева А.С., Есаулкова Я.Л. «Разработка методов синтеза и исследование противовирусной активности фторсодержащих хромонов» устн. доклад