Противовирусные агенты на основе новых карбоциклических производных дипептидов и кластерных анионов бора

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-23-00142

НазваниеПротивовирусные агенты на основе новых карбоциклических производных дипептидов и кластерных анионов бора

Руководитель Малинина Елена Анатольевна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-206 - Бионеорганическая химия

Ключевые слова Кластерные системы, клозо-бороводородные анионы, комплексные соединения, переходные металлы, биометаллы, аминокислоты, РНК-содержащие вирусы, цитотоксичность, противовирусная активность

Код ГРНТИ31.17.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Стратегия борьбы с сезонными и пандемическими вирусными инфекциями включает в себя создание различных вакцин и разработку новых противовирусных препаратов. В настоящее время разработка противовирусных препаратов представляется наиболее перспективной стратегией в области контроля и профилактики инфекций, вызванных сезонными и пандемическими вирусами. Появление новых вариантов зооантропоморфных вирусов, а также штаммов вирусов, устойчивых к лекарственным средствам, подчеркивает необходимость в инновационной стратегии разработки препаратов с улучшенным противовирусным эффектом и безопасных для организма человека. Разработка противовирусных средств, ориентированных на белки клетки хозяина, которые играют важную роль в репликации вируса, также активно развивается в последнее время. Кроме того, комбинированная терапия основана на применении двух или более различных противовирусных средств представляет собой перспективный подход к борьбе с современными вирусными инфекции. В качестве низкомолекулярных ингибиторов в данной работе предлагается использовать новые карбоциклические производные пептидов (примеры соединений представлены на рис. 1a) и комплексные соединения биометаллов (Zn(II), Cu(II), Fe(II), Ni(II)) на их основе, стабилизированных неорганическими анионами (хлорид-, нитрат-ионами и кластерными анионами бора [BnHn]2– (n = 10, 12)) (примеры комплексов представлены на рис. 1b). Строение лиганда будет основано на дипептидном фрагменте, включающим остаток пролина и отличной от него аминокислоты (-Х-Pro- или -Pro-X-). Средняя часть молекулы лиганда, представляющая собой замещенный остаток пролина, создает жесткую структуру благодаря иминокислоте. Обладая конформационно жёсткой структурой, пролин сильно изгибает пептидную цепь, что приводит к нелинейным структурам способным, с одной стороны, к образованию различных нековалентных связей внутри ион-проводящих каналов вирусов, а с другой стороны обеспечивает возможности для комплексообразования с биометаллами с участием атомов кислорода и азота пептидной цепи. Молекулы ингибиторов функционирования ионселективных каналов, представленных в виде комплексных соединений металлов, будут обладать большей биодоступностью, большей растворимостью и меньшей токсичность ввиду того, что достаточно хорошая растворимость таких соединений в биологических жидкостях поможет снизить необходимую терапевтическую дозу будущего препарата. В качестве стабилизирующих агентов в работе будут использованы неорганические анионы – хлориды, нитраты и кластерные анионы бора. Известно, что соединения кластерных анионов бора и их производных способны проявлять высокую биологическую стабильность и демонстрируют одинаковую эффективность против стандартных штаммов патогенов и штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. Кроме того, кластерные анионы бора могут рассматриваться как мембранопторные агенты для фармацевтического дизайна свойств целевых соединений. Исследования цитотоксичности, а также оценка противовирусной активности полученных лигандов L и их комплексов в отношении современных штаммов РНК-содержащих вирусов in vitro приведет к отбору наиболее перспективных экспериментальных образцов с наибольшей фармакологической активностью. Проводимые в рамках гранта исследования соответствуют приоритетным направлениям развития науки – переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов, так как результатом проекта будет создание новых примеров соединений, безопасных для организма человека и обладающих улучшенной противовирусной активностью для контроля и профилактики инфекций, вызванных сезонными и пандемическими вирусами.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Т.М. Гараев, Н.В. Бреслав, Т.В. Гребенникова, В.В. Авдеева, С.Е. Никифорова, Е.А. Малинина Viroporins as a potential target of antiviral drugs based on pyrazine derivatives of amino acid esters 9th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry, Proceedings of the 9th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry, 1–30 November 2023, MDPI: Basel, Switzerland, doi:10.3390/ECMC2023-15805 (год публикации - 2023)
10.3390/ECMC2023-15805

2. Т.Е. Савочкина, И.И. Юдин, Т.М. Гараев Противовирусные свойства хелатов 2-хинальдил-производных аминокислот АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ НАУКИ И ТЕХНИКИ. ИННОВАТИКА Сборник научных статей по материалам XII Международной научно-практической конференции. Том Часть 3. Уфа, 2023, АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ НАУКИ И ТЕХНИКИ. ИННОВАТИКА Уфа, 26 мая 2023 года, стр. 46-51 (год публикации - 2023)

3. Т. М. Гараев, И. И. Юдин, Н. В. Бреслав, Т. Е. Савочкина, А. С. Крепкая, Т. В. Гребенникова, С. Е. Никифорова, И. И. Мышлецов, В. В. Авдеева, Е. А. Малинина Увеличение водорастворимости эфиров N-ацилзамещенных аминокислот как ингибиторов репликации современных штаммов вируса гриппа А in vitro за счет комплексообразования с цинком(II) Журнал неорганической химии/Russian Journal of Inorganic Chemistry, том 69, № 5, с. 736–742 (год публикации - 2024)
10.31857/S0044457X24050113

4. Гараев Т.М., Юдин И.И., Бреслав Н.В., Гребенникова Т.В., Авдеева В.В., Гоева Л.В., Голубев А.В., Кубасов А.С., Никифорова С.Е., Малинина Е.А. Increasing the aqueous solubility of N-acyl-substituted amino acid esters using iron(II) ions as inhibitors of viral replication in vitro Tetrahedron, Volume 151, 30 January 2024, 133785 (год публикации - 2024)
10.1016/j.tet.2023.133785

5. Мышлецов И.И, Бузанов Г.А, Козерожец И.В, Савочкина Т.Е, Гараев Т.М, Малинина Е.А, Никифорова С.Е, Авдеева В.В, Кузнецов Н.Т. Координационные соединения биометаллов в качестве прекурсоров для получения веществ и материалов с заданными свойствами ХХII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 7-12 октября, 2024, Федеральная территория «Сириус», Россия. Сборник тезисов докладов в 7 томах. Том 1. — М.: ООО «Буки Веди», 2024. – 628 c. , ХХII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 7-12 октября, 2024, Федеральная территория «Сириус», Россия. Сборник тезисов докладов в 7 томах. Том , стр. 496 (год публикации - 2024)

6. Т. М. Гараев, И. И. Юдин, Н. В. Бреслав, Т. В. Гребенникова, В. В. Авдеева, Л. В. Гоева, А. В. Голубев, С. Е. Никифорова, Е. А. Малинина, Н. Т. Кузнецов Fe(II), Zn(II), and Ni(II) Complexation of N-Substituted Esters of L-Amino Acids with Heterocyclic Carboxylic Acids as a Way to Prepare Aqueous-soluble Forms Capable of Inhibiting the Reproduction of the Current Influenza A Strain Russian Journal of Coordination Chemistry, Russian Journal of Coordination Chemistry, 2024 (год публикации - 2024)
10.1134/S1070328424601250

7. Гараев Т.М., Юдин И.И., Бреслав Н.В., Гребенникова Т.В., Кубасов А.С., Авдеева В.В., Гоева Л.В., Голубев А.В., Никифорова С.Е., Малинина Е.А. Silver(I) Complexes Based on 2-Quinoline or 2-Quinoxaline Derivatives of Amino Acid Esters as New Antiviral Drugs Russian Journal of Inorganic Chemistry (год публикации - 2025)

8. Малинина Е.А., Гараев Т.М., Юдин И.И., Бреслав Н.В., Гребенникова Т.В., Гоева Л.В., Авдеева В.В., Никифорова С.Е., Кузнецов Н.Т. Увеличении гидрофильности эфиров N-ацилзамещенных аминокислот за счет реакций комплексообразования с биометаллами для создания противовирусных препаратов ХХII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 7-12 октября, 2024, Федеральная территория «Сириус», Россия. Сборник тезисов докладов в 7 томах. Том 1. — М.: ООО «Буки Веди», 2024. – 628 c. , ХХII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 7-12 октября, 2024, Федеральная территория «Сириус», Россия. Сборник тезисов докладов в 7 томах. Том 1, с. 475 (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В отчетный период получены новые органические лиганды на основе хиноксалиновой кислоты Qox-Trp-OMe (10), Qox-Thr-OMe (11), Qox-His-OMe (12), а также получено соединение Pyr-Pld-OMe (8). Соединения идентифицированы методами ИК-спектроскопии, мультиядерной 1Н, 13С ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии MALDI TOF. Строение соединения Qox-Trp-OMe установлено методом РСА. Полученные в ходе выполнения работ по гранту органические соединения-лиганды (TEA-Ser-OMe (1), Ph-Ph-His-OMe (2), Qln-Thr-OMe (3), Pyr-Ser-OMe (4), Pyr-Thr-OMe (5), Pyr-His-OMe (6), Pyr-Trp-OMe (7), Pyr-Pld-OMe (8), Pyr-Met-OMe (9), Qox-Trp-OMe (10), Qox-Thr-OMe (11), Qox-His-OMe (12)) использованы в синтезе комплексных соединений никеля(II), цинка(II), серебра(I), стабилизированных неорганическими хлорид- и нитрат-анионами. Строение комплекса [Ag(Qln-Trp-OMe)2]NO3 определено методом РСА. Цитотоксичность полученных комплексных соединений серебра(I), цинка(II), никеля(II) оценена колориметрическим методом определения токсичности соединений на клеточный монослой культуры MDCK с окраской МТТ (Метод МТТ). Токсическая доза соединений исследовалась в диапозоне 20-80 мкг/мл. В данных концентрациях не удалось достигнуть значения CC50. Исследованы противовирусные свойства комплексов цинка(II), никеля(II) и серебра(I) с органическими лигандами 1-12 в экспериментах in vitro против штамма вируса гриппа A/IIV-Orenburg/83/2012(H1N1)pdm09. По результатам биологических испытаний комплексы никеля оказались значительно менее эффективными в подавлении репликации вируса гриппа A/IIV-Orenburg/83/2012(H1N1)pdm09. Комплексные соединения серебра(I) защищают монослойные клетки MDCK от цитопатического действия вируса. В условиях in vitro отмечено существенное угнетение репродукции штамма вируса A/IIV-Orenburg/83/2012(H1N1)pdm09, устойчивого к действию ремантадина. Ингибирующая доза (IC50) для изученных соединений составила 10,0 мкг/мл. Среди синтезированных в 2024 г соединений (8, 10–12), наиболее перспективным с точки зрения противовирусной активности оказалось соединение 10. Для соединения 10 проведено углубленное изучение молекулярной стыковки in silico. Предпринята попытка изучения вируснейтрализующей активности для соединений 3-6 в виде комплексов с железом(II) в опытах in vitro в отношении вируса бешенства. В работе использовали вирус бешенства штамм CVS-11, адаптированный к росту в культуре клеток ВНК21. Было показано, что изученные соединения практически не проявляют вируснейтрализующего действия. В ходе проекта получены комплексы биометаллов (Fe, Ni, Cu, Ag, Zn) с органическими карбоциклическими производными аминокислот в качестве лигандов в присутствии кластерных анионов бора [BnHn]2– (n = 10, 12). При взаимодействии исходных комплексов меди(I) или серебра(I) [M2[BnHn]] (M = Cu, Ag; n = 10, 12) с лигандами 1–8 в ацетонитриле наблюдается образование комплексов меди(I) или серебра(I) с анионами [BnHn]2– в качестве мостиковых лигандов общей формулы [M2(µ-BnHn)L2]. При взаимодействии прекурсоров [Zn(DMF)6][BnHn] и [Ni(H2O)6][BnHn] c лигандами 1–8, а также соответствующих клозо-боратов тетрабутиламмония c хлоридом железа(II) и лигандами 1–8 в ацетонитриле во всех случаях наблюдается мгновенное образование малорастворимых поликристаллических осадков, нерастворимых в воде и ацетонитриле. Согласно данным элементного анализа и ИК-спектроскопии, в ходе реакций наблюдали образование трис-хелатных комплексов общей формулы [М(L)3][BnHn] (М = Zn, Fe, Ni).

Публикации

Возможность практического использования результатов
Предложена молекулярная структура и способ преодоления низкой растворимости в водных растворах кандидатных соединений для создания нового противогриппозного лекарственного средства прямого действия. Это позволит повысить эффективность лечения, преодолеть проблему лекарственной устойчивости вирусов к противовирусным лекарственным препаратам, что станет первым шагом к развитию персонализированной медицины.