Пептидомиметики на основе дитерпеновых кислот для таргетной противоопухолевой терапии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-23-00169

НазваниеПептидомиметики на основе дитерпеновых кислот для таргетной противоопухолевой терапии

Руководитель Третьякова Елена Валерьевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук , Республика Башкортостан

Конкурс №78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова дитерпеновые кислоты, многокомпонентные реакции, синтез, противоопухолевая активность, механизм действия

Код ГРНТИ31.23.17; 31.23.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Многокомпонентные реакции (МКР) продолжают привлекать внимание исследователей, занятых целенаправленным синтезом веществ с потенциальной биологической активностью, в силу простоты их практической реализации и широкого диапазона варьирования структуры продуктов реакции, что является немаловажным моментом в планировании медицинско-химической оптимизации соединений, для которой уже обнаружена та или иная биологическая активность. Биологически активные природные соединения растительного происхождения находят широкое применение в профилактике и комплексной терапии заболеваний различных систем организма, среди них значительное место отводится соединениям класса дитерпеноидов, обладающих широким спектром фармакологической активности и минимальными побочными эффектами. Целью проекта является получение новых фундаментальных знаний в области химической модификации дитерпеноидов и изучения их цитотоксических свойств в отношении различных видов опухолей человека. В качестве объектов исследования будут использованы доступные дитерпеноиды живицы сосны Pinus Silvestris (абиетиновая, дегидроабиетиновая и левопимаровая кислоты) и их диеновые аддукты (хинопимаровая, малеопимаровая кислоты), имеющие обеспеченную сырьевую базу в РФ и технологичные методы выделения. Способность дитерпеновых кислот ингибировать пролиферацию клеток опухолей, вызывать их гибель при воздействии на сигнальные пути апоптоза и другие потенциальные молекулярные мишени, характеризуют эти соединения как перспективный класс противоопухолевых агентов. Для улучшения фармакокинетических свойств природных молекул, таких как стабильность к действию ферментов нуклеинового обмена, способность проникать через клеточную мембрану и влиять на внутриклеточное распределение нами планируется применить МКР Уги и Пассерини на основе изоцианидов для синтеза ранее не описанных дитерпеновых дипептидов. Варьирование структуры вступающих в МКР компонентов позволит осуществить синтез большой библиотеки новых потенциально биологически активных дитерпеноидов, модифицированных по разным положениям абиетанового остова. В результате планируемых исследований будут разработаны эффективные методы синтеза пептидомиметиков и проведены исследования по выявлению взаимосвязи химического строения и фармакологических свойств продуктов МКР. Молекулярный докинг in silico синтезированных соединений позволит установить фармакологические мишени противоопухолевого действия, для соединений-лидеров будут проведены детальные биологические исследования, включая механизм действия и токсикологические испытания. Совокупность полученных результатов будет иметь важное прикладное значение, и способствовать развитию фундаментальных знаний по химии и биологической активности абиетановых дитерпеноидов на мировом уровне. Результаты проекта будут представлены на конференциях и опубликованы в виде не менее 4 статей.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Смирнова А.А., Закирова Л.М., Смирнова И.Е., Третьякова Е.В. Synthesis of Novel Diterpenic Peptides via the Ugi Reaction and Their Anticancer Activities mdpi, 2023, M1707 (год публикации - 2023)
10.3390/M1707

2. Смирнова А.А., Закирова Л.М., Смирнова И.Е., Третьякова Е.В. СИНТЕЗ НОВЫХ ДИТЕРПЕНОВЫХ ПЕПТИДОВ ПО РЕАКЦИИ УГИ И ОЦЕНКА ИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ Материалы X Международной молодежной научно-практической конференции АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОГО МАТЕРИАЛОВЕДЕНИЯ, г. Уфа, 29 июня 2023 г., С.182-183, Редакционно-издательский центр Уфимского университета науки и технологий, Материалы X Международной молодежной научно-практической конференции АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОГО МАТЕРИАЛОВЕДЕНИЯ, г. Уфа, 29 июня 2023 г., С.182-183 (год публикации - 2023)

3. Смирнова А.А., Третьякова Е.В., Казакова О.Б. New Cytotoxic α- Aminoacylamide and bis-1,5-Disubstituted Tetrazole Adducts From Amino- Diterpene Molecules by Ugi Reaction Wiley, Chemical Biology & Drug Design, 2024; 104:e14632 (год публикации - 2024)
10.1111/cbdd.14632

4. Третьякова Е., Смирнова А., Бабков Д., Казакова О. Derivatization of Abietane Acids by Peptide-like Substituents Leads to Submicromolar Cytotoxicity at NCI-60 Panel MDPI, Molecules 2024, 29, 3532. (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.3390/molecules29153532

5. Смирнова А.А., Третьякова Е.В.. Казакова О.Б. Inhibiting the cancer cell growth by maleopimarate amino imide bis-tetrazoles synthesized via the azido-Ugi reaction Elsevier, Mendeleev Commun., 2024, 34, 509–510 (год публикации - 2024)
10.1016/j.mencom.2024.06.012

6. Смирнова А.А., Закирова Л.М., Смирнова И.Е., Третьякова Е.В. СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ДИТЕРПЕНОВЫХ БИС-1Н-ТЕТРАЗОЛОВ РИЦ УУНиТ , АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОГО МАТЕРИАЛОВЕДЕНИЯ, XI Международная молодежная научно-практическая конференция, (г. Уфа, 18 – 19 июня 2024 г.) (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Природные соединения, в том числе дитерпеноиды, играют важную роль в различных биологических процессах и являются перспективным объектом исследований в области онкотерапии из-за возможности нахождения веществ с новым механизмом действия и меньшей токсичностью. Многокомпонентные реакции (МКР) на основе изоцианидов оказались весьма успешными для быстрого получения библиотек соединений с высоким противоопухолевым потенциалом для внедрения в клинику. Структурное разнообразие в этих библиотеках имеет решающее значение для выяснения взаимосвязей структура-активность. В поисках новых молекул дитерпенового происхождения с многообещающей противоопухолевой активностью в рамках второго года выполнения проекта проведен подготовительный этап и осуществлен синтез дитерпеновых кислот и их аминопроизводных для дальнейшей модификации в МКР в качестве карбоксильной и аминной компонент. Проведена оптимизация разработанных в первый год выполнения проекта методик синтеза пептидомиметических производных, синтезированных при участии дитерпеновых кислот в качестве карбоксильного компонента в МКР. В результате синтезирована библиотека из 20 новых соединений. Для расширения скелетного разнообразия продуктов, образующихся в результате МКР с использованием аминного компонента на основе аминоимида метил малеопимарата и C4-гидразона метил 1β,13α-эпокси-2,3-дигидрохинопимарата в условиях классической четырехкомпонентной конденсации Уги и ее модифицированной версии – псевдосемикомпонентной реакции азидо-Уги осуществлен синтез новых α-ациламинокарбоксамидов и бис-1,5-дизамещенных тетразолов. Подобраны условия и отработана возможность двухстадийного синтеза дитерпенового изоцианида, в условиях МКР Уги и Пассерини на его основе впервые синтезированы соответствующие α-ацилокси- и α-ациламино- аналоги абиетановых дитерпеноидов. Изучены цитотоксические свойства синтезированных библиотек соединений. Среди производных, полученных с участием дитерпеноидов в качестве карбоксильной составляющей наиболее активными соединениями оказались производные 1a,4a-дегидрохинопимаровой кислоты со значениями цитотоксической активности при субмикромолярных и микромолярных концентрациях в отношении большинства исследуемых клеточных линий, а в качестве аминной – бис-амины и бис-тетразолы малеопимаровой кислоты, проявляющие селективную активность в отношении лейкемии со значением GI50 в диапазоне 1.2–15.4 µM. Предварительный анализ возможного механизма ингибирования роста и гибели клеток для соединений выявил умеренную положительную корреляцию с противоопухолевыми средствами, способными влиять на рецепторы киназ, эпидермального фактора роста, прогестерона и андрогенов, а также подавлять деление клеток за счет стабилизации образования микротрубочек, необходимых для митотического размножения. Анализ ADMET подтверждает благоприятный прогноз при использовании соединений в качестве потенциальных противоопухолевых средств с оптимальным набором физико-химических параметров и свидетельствует о том, что эти молекулы могут быть рекомендованы для углубленных исследований и быть полезны для дальнейшей разработки на их основе лекарственных препаратов. На основании полученных результатов по синтезу и оценке антипролиферативной активности дитерпеновых α-ациламино-, α-ацилоксикарбоксамидов и 1,5-замещенных бис-тетразолов, синтезированных в результате МКР с участием изоцианидов опубликованы 3 статьи в высокорейтинговых научных журналах и оформлена заявка на патент.

Публикации