Улучшение растворимости кардиоваскулярных препаратов с использованием многокомпонентных кристаллических систем

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-23-00193

НазваниеУлучшение растворимости кардиоваскулярных препаратов с использованием многокомпонентных кристаллических систем

Руководитель Шарапова Анжелика Валерьевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук , Ивановская обл

Конкурс №78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-602 - Химия новых органических и гибридных функциональных материалов

Ключевые слова кардиоваскулярные препараты, растворимость, cублимация, биодоступность, многокомпонентные системы, сокристалл, фармацевтическая соль, твердые дисперсии, циклодекстрин, гидрофильный биополимер, кинетика растворения, высвобождение, термодинамика

Код ГРНТИ31.15.19

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти населения Российской федерации (вклад в общую смертность составляет 57 %). Экспертами Всемирной организации здравоохранения прогнозируется дальнейший рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во всем мире, обусловленный увеличением продолжительности жизни населения. Поиск эффективных лекарственных соединений для терапии болезней кровообращения является приоритетной задачей современной органической и медицинской химии в рамках направления стратегии научно-технологического развития Российской Федерации "Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов" . Создание новых лекарственных препаратов процесс очень длительный, трудоемкий и дорогостоящий. Альтернативным подходом к решению этой задачи является разработка оригинальных лекарственных форм с улучшенной биодоступностью на основе уже известных терапевтических агентов. Недостаточная эффективность и высокая токсичность при длительном лечении известных кардиоваскулярных препаратов (карведилол, фелодипин, ивабрадин и др.) в первую очередь связана с их низкой растворимостью в биологических средах организма. Целью настоящего исследования является создание новых кристаллических многокомпонентных фармацевтических форм с повышенной растворимостью в водных растворах на основе известных кардиоваскулярных лекарственных средств. Улучшение пероральной биодоступности будет достигнуто путем использования двух стратегических линий: 1) дизайном двухкомпонентных кристаллов (сокристаллов/солей) на основе выбранных активных фармацевтических ингредиентов (API) с коформерами (CF), разрешенными к применению в фармацевтике и 2) получением твердых дисперсий лекарственных соединений с нативными и модифицированными циклодекстринами (СD). Эффективность разрабатываемых многокомпонентных систем будет оценена по кинетическим характеристикам растворимости в растворах, моделирующих биологические среды. Кроме этого, в проекте предполагается исследовать влияние добавок в виде биополимеров на улучшение характеристик растворения получаемых фармацевтических систем. Перспективность предлагаемого подхода подтверждает наличие многокомпонентных лекарственных форм зарегистрированных и выпущенных на зарубежный фармацевтический рынок. В рамках данного проекта планируется не только разработать оптимальные алгоритмы получения многокомпонентных кристаллических систем на основе лекарственных соединений, но и провести всестороннее исследование их фармацевтически значимых физико-химических свойств: структурных характеристик, кинетической и равновесной растворимости, а также высвобождения в модельных биологических средах. Критический анализ полученных данных позволит отобрать системы с оптимальными фармацевтическими характеристиками для биологических испытаний. Предлагаемые в рамках данного проекта подходы к получению новых многокомпонентных кристаллических форм кардиоваскулярных препаратов с улучшенной растворимостью позволят выявить наиболее перспективные системы, которые будут выступать в качестве уникальной для отечественной фарминдустрии платформы поиска и создания инновационных терапевтических агентов для лечения сердечно-сосудистых патологий. Кроме того, полученные результаты внесут значительный фундаментальный вклад в развитие современной медицинской химии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Шарапова А.В., Блохина С.В., Ольхович М.В. Thermodynamic analysis of nifedipine sublimation, dissolution and solvation Journal of Chemical Thermodynamics, The Journal of Chemical Thermodynamics Volume 187, December 2023, 107139 (год публикации - 2023)
10.1016/j.jct.2023.107139

2. Ольхович М.В., Шарапова А.В., Блохина С.В., Московцева Е.Д. Физико-химические исследования гидрохлоридных солей соталола и ивабрадина: сублимация, Сборник тезисов докладов XXXV Симпозиума по химической физике, XXXV Симпозиум «Современная химическая физика, Туапсе, 18-28 сентября, . С. 263, 2023. (год публикации - 2023)

3. Шарапова А.В., Ольхович М.В., Липатова Л.С. Скрининг сокристаллов кардиоваскулярного карведилола Сборник тезисов докладов XXXV Симпозиума по химической физике, Сборник тезисов докладов XXXV Симпозиума по химической физике, С. 170 (год публикации - 2023)

4. Липатова Л.С. Повышение растворимости карведилола путем сокристаллизации Сборник тезисов XII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения», Иваново, 18 – 22 сентября 2023., XII Международная научная конференция "Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения", Иваново, 18- 22 сентября, 2023. С. 206, (год публикации - 2023)

5. Шарапова А.В., Ольхович М.В., Блохина С.В. Thermodynamic consideration of dissolution and distribution behavior of carvedilol in pharmaceutical significant media Journal of Chemical Thermodynamics, The Journal of Chemical Thermodynamics, Volume 190, March 2024, 107207 (год публикации - 2023)
10.1016/j.jct.2023.107207

6. Шарапова А.В., Ольхович М.В., Блохина С.В. Integrative approach for improved dofetilide solubility using β-cyclodextrin and two its substituted derivatives: Solutions and solid dispersions Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2024, 698, 134602, Volume 698, 134602 (год публикации - 2024)
10.1016/j.colsurfa.2024.134602

7. Шарапова А.В., Ольхович М.В., Блохина С.В. Complexation of telmisartan with cyclodextrins as a tool of solubility enhancement: A comparative analysis of influence of the cyclodextrin type and method of solid dispersion preparation Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Volume 705, Part 1, 135662 (год публикации - 2024)
10.1016/j.colsurfa.2024.135662

8. Блохина С.В., Шарапова А.В., Ольхович М.В. Solid-liquid equilibrium and distribution in pharmaceutically relevant media of cardiovascular sotalol hydrochloride The Journal of Chemical Thermodynamics, Volume 200, 107362 (год публикации - 2024)
10.1016/j.jct.2024.107362

9. Блохина С.В., Ольхович М.В., Шарапова А.В. Thermal and sublimation properties of cardiovascular drugs sotalol and ivabradine hydrochlorides The Journal of Chemical Thermodynamics, Volume 201, 107400 (год публикации - 2024)
10.1016/j.jct.2024.107400

10. Шарапова А.В., Ольхович М.В, Краснова Е.А. Улучшение растворимости дофетилида с помощью циклодекстринов: растворы и твердые дисперсии Сборник тезисов ХХII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Т. 1, С. 602 (год публикации - 2024)

11. Ольхович М.В., Шарапова А.В., Заливалова М.А. Повышение растворимости кардиоваскулярного препарата телмисартан с использованием биополимеров Сборник тезисов XXII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Том 1, С. 504 (год публикации - 2024)

12. Шарапова А.В., Ольхович М.В., Блохина С.В. Screening of solubilization potential of various green excipients for case of hydrophobic antituberculous thioacetazone Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Volume 682, 132872 (год публикации - 2023)
10.1016/j.colsurfa.2023.132872

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Цель второго года реализации данного проекта заключалась в разработке оптимальных алгоритмов получения новых лекарственных форм кардиоваскулярных соединений с улучшенной биодоступностью в виде твердых дисперсий и комплексном исследовании их фармацевтически значимых физико-химических свойств: растворимости и высвобождения в модельных биологических средах. Твердые дисперсии представляют собой высокодиспергированные супрамолекулярные комплексы, состоящие из активного фармацевтического ингредиента и солюбилизирующего агента. В качестве носителей для создания двухкомпонентных систем использовались нативный β-циклодекстрин (β-СD) и модифицированные 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD) и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SBE-β-СD). Эти олигосахариды занимают лидирующие позиции в качестве эксципиентов при создании циклодекстринсодержащих лекарственных форм, зарегистрированных на мировом фармацевтическом рынке. В ходе выполнения проекта были впервые получены и охарактеризованы 5 новых твердых дисперсий 2 лекарственных соединений, используемых в терапии сердечно-сосудистых патологий: дофетилида (DFT) и телмисартана (TMS). Твердые дисперсии дофетилида: На первом этапе были получены комплексы включения антиаритмического лекарственного препарата дофетилид с β-CD, HP-β-CD и SBE-β-CD в буферных растворах с физиологическими значениями рН (2.0 и 7.4). Оптимальная стехиометрия комплексов (1:1) была определена методом построения диаграмм фазовой растворимости. Установлено, что экспериментально определенные константы связывания комплексов DFT+HP-β-CD и DFT+SBE-β-CD в буферном растворе рН 7.4 (344 M-1 и 429 M-1, соответственно), относятся к оптимальному интервалу значений для улучшения растворимости гидрофобных лекарственных соединений. Скрининг условий механохимической обработки двухкомпонентных систем (DFT+CD) в планетарной мельнице выявил предпочтительные условия для получения стабильных аморфных твердых комплексов: перемол без добавления растворителя в течение 60 мин и скоростью вращения 500 оборотов в минуту. Полученные твердые дисперсии охарактеризованы комплексом современных физико-химических методов: РФА, ИК-спектроскопии, ДСК, ТГА и СЭМ. Результаты всех использованных экспериментальных подходов находятся в согласии и подтверждают, что DFT молекулярно диспергируется в полость тестируемых циклодекстринов, что приводит к его полной аморфизации. Кроме того, обнаружено, что формирование твердых комплексов стабилизирует термическую устойчивость лекарственного средства. На заключительном этапе были построены профили растворения DFT и твердых дисперсий DFT+β-CD, DFT+HP-β-CD и DFT+SBE-β-CD в модельных буферных растворах pH 2.0 и 7.4 при 25 оС методом изотермического насыщения. В кислом буфере образование твердых комплексов включения практически не влияет на увеличение концентрации действующего вещества в растворе вследствие ионизации молекул DFT. В нейтральной среде (буфер рН 7.4) коэффициенты увеличения растворимости DFT в составе твердых дисперсий DFT+β-CD, DFT+HР-β-CD и DFT+SBE-β-CD равны 1.92, 2.29 и 2.94, соответственно. Следует отметить, что время необходимое для достижения равновесной концентрации, характеризующее скорость растворения, сократилось для комплексов с модифицированными циклодекстринами на 20% . На основе полученных данных сделано заключение, что лучший солюбилизирующий потенциал для исследуемого кардиоваскулярного соединения продемонстрировал SBE-β-CD, улучшив растворимость DFT в составе комплексов в нейтральном буферном растворе в 18.2 раза, а в твердом виде в 2.9 раза. HP-β-CD также является многообещающим кандидатом для использования в качестве эксципиента, поскольку приводит к снижению гидрофобности DFT в растворе в 11 раз, а в твердой форме в 2.3 раза. Таким образом, наиболее перспективным подходом повышения растворимости/биодоступности DFT будет создание парентеральных лекарственных форм с использованием модифицированных CD, поскольку их солюбилизирующий эффект при рН 7.4, имитирующем среду плазмы крови, более выражен. Твердые дисперсии телмисартана (TMS): Твердые дисперсии TMS с HP-β-CD и SBE-β-CD в эквимолярном соотношении компонентов были приготовлены методами перемола и соиспарения. Обнаружено, что используемые подходы приводят к образованию твердых комплексов включения, что подтверждено методами РФА, ИК-спектроскопии и термального анализа. По совокупности данных комплексного исследования установлено, что перемол вызывает более эффективное взаимодействие лекарства с циклодекстринами и способствует его аморфизации путем интеркаляции молекулы TMS в полость молекулы носителя. Анализ характеристик процесса растворения проведен на основе профилей растворения твердых дисперсий ТMS+CD в буферном растворе с pH 7.4 при 25 oC. Установлено, что растворение всех твердых дисперсий TMS с циклодекстринами демонстрирует явление пересыщения, характерное для аморфных форм. Значения максимальной растворимости DFT в составе твердых дисперсий, полученных методом перемола, превышают соответствующие параметры для комплексов, синтезированных методом испарения, более чем в 2 раза. Для оценки потенциальной биодоступности in vitro были оценены площади под кривыми растворения (AUC) как показателя степени высвобождения активного фармацевтического ингредиента из лекарственной формы. Показано, что AUC всех твердых дисперсий в 5-7 раз выше, чем у оригинального лекарственного препарата. Поскольку комплексы TMS+HP-β-CD и TMS+SBE-β-CD, полученные перемолом, продемонстрировали максимальный уровень концентрации активного вещества в растворе, для них были построены профили растворения в буфере рН 7.4 с добавкой 1 мас.% поливинилпирролидона K30 (PVP) и полиэтиленгликоля 4000 (PEG) в качестве ингибиторов кристаллизации. Добавление PEG в раствор оказалось неэффективным. В тоже время присутствие в растворе PVP значительно увеличило степень высвобождения активного фармацевтического ингредиента из твердых дисперсий: для TMS+HP-β-CD в 26 раз, а для TMS+SBE-β-CD в 15 раз. Проведенные in vitro эксперименты свидетельствуют, что максимальным потенциалом для улучшения биодоступности TMS обладают твердые формы с HP-β-CD, а добавка PVP способствует удлиненному и более эффективному высвобождению лекарства. Сделано заключение, что твердая дисперсия TMS+HP-β-CD стехиометрического состава 1:1, полученная методом перемола, является наиболее перспективным кандидатом для будущей разработки систем доставки лекарственного средства, которые могут повысить терапевтическую эффективность этого препарата, снизить риск нежелательных побочных эффектов и сохранить физическую стабильность. Публикация в СМИ: https://iz.ru/1805483/maria-neduk/podosli-rastvorceski-kolca-glukozy-ulucsili-lekarstva-ot-davlenia

Публикации

Возможность практического использования результатов
В результате проведения скрининга и комплексного исследования многокомпонентных систем на основе кардиоваскулярных соединений были выбраны наиболее перспективные системы с повышенной растворимостью, а следовательно, улучшенной биодоступностью. Полученные результаты могут быть востребованы как научная основа разработки и создания инновационных терапевтических агентов с использованием вспомогательных веществ для лечения сердечно-сосудистых патологий, являющихся основной причиной смертности населения в современном мире.