Исследование биосовместимых магнитоэлектрических наночастиц системы «ядро-оболочка» для тераностики

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-23-00511

НазваниеИсследование биосовместимых магнитоэлектрических наночастиц системы «ядро-оболочка» для тераностики

Руководитель Чернозем Роман Викторович, Кандидат физико-математических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" , Томская обл

Конкурс №78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-603 - Фундаментальные основы создания новых металлических, керамических и композиционных материалов

Ключевые слова наночастицы, магнитоэлектрический эффект, пьезоэлектрический эффект, биосовместимые материалы, композиты, сегнетоэлектрики, магнитострикционные материалы, тераностика, лечение рака.

Код ГРНТИ76.09.99

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Онкология является одной из главных проблем и причин смертности в Российской Федерации и мире. В России более 3,9 млн. человек (практически 3% населения страны) борются с раком, большинство из которых трудоспособного возраста. Селективное локальное противораковое воздействие на уровне клеток – основная проблема современной онкологии. В связи с этим разработка наноразмерных структур (нанароботов), позволяющих прибегать к малоинвазивному хирургическому подходу благодаря отличной возможности их точного позиционирования и функциональности, привлекает все больший интерес научного и медицинского сообществ. Наиболее перспективными материалами для разработки нанороботов являются магнитоэлектрические (МЭ) композиты. Магнитные свойства МЭ нанороботов обеспечивают точное позиционирование даже при низких числах Рейнольдса (вязка жидкость) с использованием вращающихся магнитных полей с низкой индукцией (<10 мТл). Тогда как магнитоэлектрический эффект позволяет контролировать кинетику высвобождения лекарств. Кроме того, благодаря пьезо- и магнитоэлектрическим свойствам МЭ нанороботы способны генерировать активные формы кислорода (АФК), которые являются токсичными для раковых клеток и позволяют повысить эффективность противораковых препараторов. Несмотря на потенциал и преимущества МЭ нанороботов, существует ряд научно-технических проблем, ограничивающих их клиническое применение, а именно: обеспечение биосовместимости; эффективного проникновения в клетки и вывод из организма (биораспределение); обеспечение необходимого физического воздействия на клетки и релиз лекарственных средств; исключение механических повреждений окружающих человеческих тканей и т.д. Например, в большинстве последних исследованиях преимущества применения МЭ материалов одновременно для адресной доставки лекарств и позиционирования наночастиц системы «ядро-оболочка» были показаны с применением токсичных материалов, как Ni или Co, а также в микро-масштабе, что делает невозможным преодоление гематоэнцефалического барьера (blood-brain barrier), проникновение в раковые клетки и удаление (вывод из организма печенью или фагоцитозом). В свою очередь, представленный проект направлен на разработку принципиально новых биосовместимых магнитоэлектрических гетероструктур (нанороботов), обеспечивающих эффективную адресную доставку и программируемую гибель (апоптоз) раковых клеток, а также не вызывающих воспалительного эффекта в организме. Следует отметить оригинальность предлагаемых к реализации в рамках проекта исследований, результаты которых не имеют российских и зарубежных аналогов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Чернозем Р.В., Уракова А.О., Чернозем П.В., Копцев Д.А., Мухортова Ю.Р., Грубова И.Ю., Вагнер Д.В., Герасимов Е.Ю., Сурменева М.А., Холкин А.Л., Сурменев Р.А. Novel Biocompatible Magnetoelectric MnFe2O4 Core@BCZT Shell Nano–Hetero-Structures with Efficient Catalytic Performance Small, 2023, 19(42), 2302808 (год публикации - 2023)
10.1002/smll.202302808

2. Чернозем П.В., Уракова А.О., Копцев Д.Н., Сурменева М.А., Вагнер Д.В., Герасимов Е.Ю., Романюк К.Н., Холкин А.Л., Чернозем Р.В., Сурменев Р.А. Ultrafast in-situ microwave-assisted hydrothermal synthesis of nanorods and soft magnetic colloidal nanoparticles based on MnFe2O4 Ceramics International (год публикации - 2024)

3. Чернозем П.В., Ромащенко А.В., Соловьева О.И., Ибраева А.Ж., Носов Г.А., Копцев Д.А., Лисицын С.А., Сурменева М.А., Вагнер Д.В., Герасимов Е.Ю., Казанцев С.О., Ложкомоев А.С., Сухоруков Г.Б., Сурменев Р.А., Чернозем Р.В. The effect of various surface functionalizations of core-shell nanoactuators on magnetoelectrically-driven cell growth ACS Applied Materials & Interfaces (год публикации - 2025)

4. Чернозем Р.В., Шлапакова Л.Е., Чернозем П.В., Сурменева М.А., Сурменев Р.А. Smart magnetoelectric small-scale robotic structures for biomedical applica-tions: a review Nano Today (год публикации - 2025)

5. Уракова А., Бакшеев А., Прядько А., Грубова И., Сурменева М., Чернозем П., Мухортова Ю., Вагнер Д., Герасимов Ю., Казанце С., Ложкомоев А., Лисицын С., Сухоруков Г., Сурменев Р., Чернозем Р. Sub-20 nm Magnetite-Based Core-Shell Nanoparticles with High Magnetic, Magnetoelectric and Nanocatalytic Properties Ceramics International (год публикации - 2025)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Для исследования доставки лекарств с помощью новых разработанных магнитоэлектрических (МЭ) наночастиц (НЧ) структуры «ядро-оболочка» на основе биосовместимых магнитной шпинели феррита марганца (MnFe2O4 (MFO)) и сегнетоэлектрического перовскита Ba0.85Ca0.15Zr0.1Ti0.9O3 (BCZT) в качестве модельного противоракового препарата был выбран широко используемый доксорубицин (DOX). Эффективность иммобилизации и высвобождения доксорубицина МЭ НЧ были изучена с помощью анализа супернатанта методом спектрофотометрии. Выявлено повышение эффективности иммобилизации лекарства до 90±4% в течение 1 часа при соотношении доксорубицин:МЭ НЧ 1:10. При этом предварительная обработка МЭ НЧ MFO@BCZT в растворе Mn2+ увеличивает эффективность иммобилизации на ~5%. Отмечена высокая эффективность «фиксации» иммобилизованного доксорубицина, т.к. снижение его концентрации составило в среднем не более ~4-5% после промывки МЭ НЧ в фосфатно-солевом буфере (PBS). Установлено, что стимулирование МЭ НЧ с помощью переменного магнитного поля (ПМП) в течение 2 часов приводит к значительному увеличению скорости высвобождения DOX в PBS растворе до 35±1%, в то время как без воздействия ПМП эффективность высвобождения не превышала ~5–6% в течение 24 часов. Это свидетельствует о наличие пролонгированного эффекта высвобождения, который ранее не сообщался для зарубежных аналогов на основе потенциально токсичного CoFe2O4. На следующем этапе выполнения второго года проекта была изучена каталитическая активность новых разработанных МЭ НЧ MFO@BCZT с помощью широко известного модельного органического загрязнителя, а именно краситель Родамин B (RhB). В данной работе было изучено не только влияние применения гидрофобного (олеиновая кислота) и гидрофильного (поливинилпирролидон) функционализирующих агентов НЧ, но также и их концентрации в растворе на эффективность каталитической деградации Родамина. Показано, что увеличение длительности воздействия слабоинтенсивным переменным магнитным полем (150 мТл, 100 Гц) с 1 часа до 2,5 часов приводит к уменьшению остаточной концентрации модельного красителя Родамина, инкубированного с МЭ НЧ. Также выявлено, что увеличение концентрации гидрофильных и гидрофобных МЭ НЧ MFO@BCZT с 1 мг/мл до 4 мг/мл привело к увеличению эффективности деградации Родамина с 50% до более, чем 90% при длительности воздействия магнитным полем 2,5 часа. Значительной разницы в эффективности применения гидрофильных или гидрофобных МЭ НЧ для каталитической деградации модельного загрязнителя, Родамина, не выявлено в ходе исследований. Показано, что разработанные магнитные НЧ MFO и MЭ НЧ MFO@BCZT являются биосовместимыми с различными фенотипами клеток от онкологических до здоровых. Выполнена оценка концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) раковых клеток и фибробластов после 48 и 72 часов инкубирования с разработанными НЧ. Выявлено, что разные типы рака имеют разную устойчивость к магнитоэлектрической стимуляции разработанными НЧ MFO@BCZT в слабых магнитных полях. Так показано, что НЧ MFO@BCZT при магнитном поле 100 мТл с частотой 200 Гц оказывают ингибирующее действие на клетки глиобластомы, и не оказывают влияния на рост клеток последней стадии рака молочной железы. Также наблюдалась сферическая морфология клеток глиобластомы, свидетельствующая об апоптозе, после инкубирования с МЭ НЧ MFO@BCZT в ПМП. Кроме того, установлено влияние параметром ПМП на характер роста более чувствительных раковых клеток к электромагнитным полям, как клетки глиобластомы. Несмотря на усиление цитотоксического эффекта по мере увеличения концентрации НЧ, выявлено усиление пролиферации клеток глиобластомы, инкубируемых с МЭ НЧ MFO@BCZT при слабом ПМП (7 мТл, 10 Гц). Тогда как увеличение концентрации МЭ НЧ до 125 мг/мл привело к увеличению пролиферации человеческих фибробластов человека, а воздействие идентичным слабым ПМП усилило ее еще больше. Таким образом, варьирование параметров магнитного поля может обеспечить ингибирование роста раковых клеток или регенерации поврежденных участков ткани после терапии онкологии с помощью разработанных МЭ НЧ MFO@BCZT.

Публикации

Возможность практического использования результатов
Онкология является одной из главных проблем и причин смертности в Российской Федерации и мире. В России более 3,9 млн. человек (практически 3% населения страны) борются с раком, большинство из которых трудоспособного возраста. Селективное локальное противораковое воздействие на уровне клеток – основная проблема современной онкологии. В рамках реализации данного проекта впервые показано, что МЭ НЧ одного и того же состава и структуры способны оказывать, как ингибирующее действие или стимулирующее на рост онкологических здоровых клеток, соответственно, при варьировании параметров внешнего магнитного поля. Более того, они могут быть эффективно использованы для доставки специфичных биоактвных молекул для тераностики. Также важно отметить, что по сравнению с потенциально токсичными за рубежными аналогами, в рамках проекта использованы только биосовместимые материалы, которые позволили добиться высоких физических свойств. Поэтому представленные результаты выполнения проекта могут позволить достигнуть повсеместного увеличения качества жизни населения и снижения стоимости/продолжительности лечения пациентов в Российской Федерации.