Исследование действия на центральную нервную систему производных имидазолидин-2,4,5-трионов, в том числе модифицированных спиро-сочлененным пиразоловым циклом, сочетающих в своей структуре адамантановый и монотерпеновый фрагменты

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-23-00546

НазваниеИсследование действия на центральную нервную систему производных имидазолидин-2,4,5-трионов, в том числе модифицированных спиро-сочлененным пиразоловым циклом, сочетающих в своей структуре адамантановый и монотерпеновый фрагменты

Руководитель Суслов Евгений Владимирович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова адамантан, монотрпеноиды, биологическая активность, ЦНС

Код ГРНТИ31.23.17

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Целью проекта является дизайн новых биологически активных соединений, в первую очередь, проявляющих активность в отношении центрально нервной системы, на основе веществ, сочетающих терпеноидный и адамантановый фрагменты через имидазолидин-2,4,5-трионовый линкер в том числе модифицированный спиро-сочлененным пиразоловым циклом. Для достижения этой цели в ходе реализации проекта планируется осуществить наработку и синтез библиотеки данных производных исследовать их биологическую активность. Производные адамантана нашли практическое применение в качестве лекарственных препаратов с различной биологической активностью. Наиболее широко известными производными адамантана являются амантадин и мемантин. Мемантин был одобрен для симптоматического лечения пациентов с умеренной и тяжелой степенью слабоумия при болезни Альцгеймера. Ранее нами было получено производное имидазолидин-2,4,5-триона имеющее в своем составе адамантановый фрагмент и остаток 3,7- диметилоктанола. При изучении двигательно-исследовательской активности данного производного адамантана в тесте "открытое поле" было обнаружено, что это соединение в дозе 20 мг/кг при внутрижелудочном способе введения оказывает достоверное стимулирующее влияние на двигательную активность мышей, увеличивая скорость движения животных и пройденную ими дистанцию, а также количество вставаний на задние лапы и время, проведенное в стойках. Эти данные делают перспективным подробное изучение впервые обнаруженного у этого типа соединений стимулирующего влияния на двигательную и исследовательскую активность. На первом этапе исследований, будет осуществлена наработка ряда аналогов данного соединения содержащих как остатки различных монотерпеноидов (ациклических, моноциклических, бициклических) так и фрагмент адамантана для изучения зависимости структура-активность и выявления наиболее активного соединения-лидера. Так же исходя из производных парабановой кислоты их взаимодействием с 2'-бромацетофеноном и гидразином планируется синтезировать ряд соответствующих веществ также имеющих пирозоловый гетероцикл в своем составе. Для выбранного соединения будут проведены эксперименты, направленные на изучение возможных путей реализации наблюдающегося биологического эффекта. Учитывая, что исследуемое соединение является производным адамантана, то возможный механизм его действия может быть реализован, например, через влияние на глутаматную систему ЦНС. Воздействие на NMDA-рецепторы глутаматной системы опосредованно может влиять на активность большинства нейрохимических систем мозга, в том числе ацетилхолинергическую, дофаминергическую, серотонинергическую. Опосредованное влияние на данные системы предположительно и вызывает активирующее влияние на показатели двигательно-исследовательской активности животных. Многомодальное действие и широкая связь системы глутамата с другими медиаторными системами ЦНС позволяют предположить, что препараты, оказывающие влияние на NMDA-рецепторы, будут полезны при различных заболеваниях, сопровождающихся различными нарушениями в нейромедиаторных системах, такими как болезнь Альцгеймера, Паркинсонизм, хронический болевой синдром и т.п. Нельзя исключить влияние обнаруженного типа стимуляторов и через другие нейромедиаторные системы, или одновременное воздействие их на несколько мишеней. Преимуществом адамантана является то, что его молекула липофильна и способна проникать через гематоэнцефалический (ГЭБ) барьер, поэтому, соединения, полученные модификацией молекулы адамантана, обладают способностью действовать на уровне ЦНС, проникая через ГЭБ.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. МОЖАЙЦЕВ Е. С., РАСТРЕПАЕВА Д. А., СУСЛОВ Е. В., ВОЛЧО К. П., САЛАХУТДИНОВ Н. Ф. Получение мочевин, оксалилмочевин и их тиоаналогов, содержащих адамантановый и камфоленовый фрагменты Химия в интересах устойчивого развития, Т. 31, № 6, с. 642-646 (год публикации - 2023)
10.15372/KhUR2023510

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В результате выполнения проекта к концу второго года его реализации синтезирован ряд производных парабановой и тиопарабановой кислот, сочетающих адамантановый фрагмент и остаток монотерпенода ациклической, моноциклической и бициклической природы ( суммарно 21 представителей класса). Показано, что при взаимодействии 1-(адамантан-2-ил)-3-(((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метил)имидазолидин-2,4,5-триона (1) и 1-(адамантан-1-ил)-3-((1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)имидазолидин-2,4,5-триона (2) с 2-бром-1-фенилэтаноном в присутствии гидразингидрата протекает образование производных имидазолидин-2,4,5-триона с спиро-сочлененным пиразоловым циклом. При этом в случае соединения (1) также проходит паралельная реакция аза-Михаэля гидразина по двойной связи пинанового фрагмента. Для перспективных соединений проведены более глубокие фармакологические исследования механизма, А именно для 1-адамантил мочевины содержащие остатки (-)-напола, цитранеллола, (-)-миртенола и (+)-камфоры. Показано, что данные вещества обладают мульти-рецепторной анальгезией, опосредованной через несколько нейромедиаторных систем (дофаминовую, серотониновую и холинергическую) в разных сочетаниях. Для более точного установления механизма действия, а также наличия побочных эффектов необходимо проведение дополнительных исследований. (https://rscf.ru/project/23-23-00546/)

Публикации

1. Рогозин П. Е., Суслов Е. В., Филиппова А. Ю., Павлова А. В., Волчо К. П., Салахутдинов Н. Ф. СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОЧЕВИН И ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИДИН-2,4,5-ТРИОНА, СОДЕРЖАЩИХ АДАМАНТАНОВЫЙ И МОНОТЕРПЕНОВЫЙ ФРАГМЕНТЫ Russian Journal of General Chemistry (год публикации - 2025)

2. Рогозин П. Е., Суслов Е. В. , Волчо К. П., Салахутдинов Н. Ф. Мочевины и имидазолидин-2,4,5-трионы, содержащие 2-адамантильный фрагменты и остатки периллилового спирта и миртенола Химия в интересах устойчивого развития (год публикации - 2025)

Возможность практического использования результатов
Результаты проекта могут быть использованы для разработки новых низкотоксичных и высокоэффективных анальгетических средств.